Simvacor

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Aktyvi kepenų liga ar serume dėl neaiškios priežasties yra nuolat padidėjęs transaminazių aktyvumas. Moteris nėščia arba žindyvė (žr. 4.6 skyrių). Vartojimas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (medžiagomis, kurios maždaug 5 kartus ar daugiau padidina AUC), pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu, nefazodonu ir vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra kobicistato (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Vartojimas kartu su gemfibroziliu, ciklosporinu arba danazolu (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Lomitapido vartojimas kartu su didesnėmis negu 40 mg simvastatino dozėmis pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (HŠH) (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Dozavimas Paros dozė yra 5-80 mg simvastatino, kurią reikia išgerti vieną kartą per parą, vakare. Prireikus, dozė koreguojama ne dažniau kaip kas 4 savaites. Didžiausia paros dozė – 80 mg. Ją reikia gerti kartą per parą, vakare. 80 mg dozė rekomenduojama tik tiems pacientams, kuriems yra sunki hipercholesterolemija ir didelė širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų rizika, ir kuriems vartojant mažesnes dozes, gydymo tikslai nebuvo pasiekti, ir kai numatoma nauda viršys potencialią riziką (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Hipercholesterolemija Prieš pradedant simvastatino vartojimą ir jo metu pacientas turi laikytis įprastinės cholesterolio kiekį plazmoje mažinančios dietos. Paprastai simvastatino pradinė paros dozė yra 10-20 mg. Ją reikia gerti kartą per parą, vakare. Jei pacientui būtina smarkiai sumažinti mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kiekį (daugiau kaip 45 %), gydymą galima pradėti 20-40 mg paros doze, kurią reikia gerti iš karto vakare. Prireikus, dozę reikia koreguoti aukščiau aprašytu metodu. Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija Kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, rekomenduojama gerti 40 mg (šią dozę reikia išgerti vakare) arba 80 mg (šią dozę reikia gerti per tris kartus: 20 mg iš ryto, 20 mg per pietus ir 40 mg vakare) simvastatino paros dozę. Šio vaistinio preparato reikia vartoti kaip papildomos priemonės kartu su kitu lipidų kiekį mažinančiu gydymu (pvz., mažo tankio lipidų afereze) arba vieno tokiais atvejais, jei kiti gydymo metodai neįmanomi. Pacientams, kartu su simvastatinu vartojantiems lomitapido, simvastatino paros dozė neturi viršyti 40 mg (žr. 4.3, 4.4 ir 4.5 skyrius). Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika Įprastinė paros dozė pacientams, kuriems yra didelė išeminės širdies ligos rizika (išeminė širdies liga su hiperlipidemija arba be jos), yra 20-40 mg. Ją reikia gerti iš karto, vakare. Medikamentinį gydymą galima pradėti kartu su gydymu dieta ir fizinio krūvio pratimais. Prireikus, dozę reikia koreguoti aukščiau aprašytu metodu. Kombinuotasis gydymas Simvastatinas yra veiksmingas, jei jo vartojama vieno ar kartu su tulžies rūgšties sekvestrantais. Simvastatino reikia gerti likus ne mažiau kaip dviem valandoms iki tulžies rūgšties sekvestrantų vartojimo arba po jo praėjus daugiau kaip 4 valandoms. Pacientams, kurie simvastatino vartoja kartu su fibratais, išskyrus gemfibrozilį (žr. 4.3 skyrių) ar fenofibratą, didžiausia simvastatino paros dozė turi neviršyti 10 mg. Jei pacientas vartoja amjodarono, amlodipino, verapamilio, diltiazemo ar vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra elbasviro ar grazopreviro kartu su simvastatinu, pastarojo vaistinio preparato paros dozė turi būti ne didesnė kaip 20 mg (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, simvastatino dozavimo keisti nebūtina. Ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.), pradėti gydyti atsargiai didesne negu 10 mg simvastatino paros doze galima tik rūpestingai apsvarsčius, kad taip daryti būtina. Senyviems pacientams Senyviems pacientams dozės koreguoti nebūtina. Vaikų populiacija Vaikams ir paaugliams (berniukams II-oje arba aukštesnėje išsivystymo stadijoje pagal Tanner ir mergaitėms, kurioms ne trumpiau kaip vienerius metus yra menstruacijos, 10-17 metų), kuriems yra heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg vieną kartą per parą vakare. Prieš pradedant gydymą simvastatinu, vaikams ir paaugliams turi būti skirta įprastinė cholesterolio kiekį mažinanti dieta, kuri turi trukti visą gydymo simvastatinu laikotarpį. Rekomenduojama paros dozė yra 10-40 mg. Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 40 mg. Dozės turi būti parenkamos individualiai, atsižvelgiant į gydymo tikslą, kaip rekomenduojama pediatrinio gydymo rekomendacijose (žr. 4.4 skyrių). Dozę galima koreguoti kas keturias ar daugiau savaičių. Lytiškai nesubrendusių vaikų gydymo simvastatinu patirtis yra ribota. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Rekomenduojama Simvacor dozė geriama kartą per parą, vakare. Plėvele dengtos tabletės turi būti nuryjamos sveikos, užsigeriant šiek tiek vandens.

Miopatija ar rabdomiolizė Simvastatinas, kaip ir kitokie 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermento A (HMG-CoA) reduktazės inhibitoriai, retkarčiais sukelia miopatiją, kuri pasireiškia raumenų skausmu, padidėjusiu jautrumu ar silpnumu ir kartu daugiau kaip 10 kartų, palyginti su viršutine normos riba (VNR), padidėjusiu kreatinkinazės (KK) aktyvumu. Kartais miopatija pasireiškia kaip rabdomiolizė (su mioglobinurijos sukeltu ūminiu inkstų nepakankamumu arba be jo), kuri labai retai būna mirtina. Miopatijos rizika būna didesnė, esant dideliam HMG-CoA reduktazės aktyvumo slopinimui plazmoje (t.y. esant padidėjusiam simvastatino ir simvastatino rūgšties kiekiui plazmoje), kuris dalinai gali pasireikšti dėl vaistinių preparatų, veikiančių simvastatino metabolizmą ir (arba) transporterių kelius, sąveikos (žr. 4.5 skyrių). Kaip ir vartojant kitų HMG CoA reduktazės inhibitorių, miopatijos/rabdomiolizės rizika yra susijusi su doze. Klinikinių tyrimų, kurių metu 41 413 pacientų buvo gydomi simvastatinu, iš kurių 24 747 (maždaug 60 %) stebėjimo trukmės mediana buvo ne mažesnė kaip 4 metai, duomenų bazėje miopatijos atvejų buvo 0,03 %, 0,08 % ir 0,61 % pacientų, vartojusių atitinkamai 20 mg, 40 mg ir 80 mg simvastatino paros dozę. Šių tyrimų metu pacientai buvo atidžiai stebimi, ir buvo atsisakyta kai kurių sąveiką galinčių sukelti vaistinių preparatų. Klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems yra buvęs miokardo infarktas, ir kurie buvo gydomi 80 mg simvastatino per parą (vidutinė stebėjimo trukmė 6,7 metai), miopatijos atvejų buvo maždaug 1,0 % pacientų, palyginti su 0,02 % pacientų, kurie buvo gydomi 20 mg paros doze. Maždaug pusė šių miopatijos atvejų pasireiškė pirmais gydymo metais. Kiekvienais vėlesniais vartojimo metais miopatijos atvejų dažnis buvo apytikriai 0,1 % (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Miopatijos rizika yra didesnė, jei pacientas vartoja 80 mg simvastatino dozę, palyginti su rizika, kuri būna taikant gydymą kitokio statino, sukeliančio panašų veiksmingumą mažinant mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kiekį, pagrindu. Dėl to 80 mg simvastatino dozė turi būti vartojama tik pacientams, kuriems yra sunki hipercholesterolemija ir didelė kardiovaskulinių komplikacijų rizika, nepasiekusiems savo gydymo tikslų vartojant mažesnes dozes ir jeigu tikėtina nauda bus didesnė už galimą riziką. Jei 80 mg simvastatino dozę vartojančiam pacientui reikalingas gydymas sąveikaujančia medžiaga, turi būti vartojama arba mažesnė simvastatino dozė, arba taikomas alternatyvus gydymas statino, kuriam būdinga mažesnė vaistinių preparatų sąveikos rizika, pagrindu (žr. toliau esantį poskyrį Priemonės, mažinančios vaistinių preparatų sąveikos sukeltos miopatijos riziką ir 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius). Klinikinio tyrimo, kurio metu pacientai, kuriems yra didelė kardiovaskulinių reiškinių rizika, buvo gydomi 40 mg simvastatino paros doze (stebėjimo trukmės mediana 3,9 metų), miopatijos atvejų buvo maždaug 0,05 % pacientams ne kinams (n=7 367), palyginti su 0,24 % pacientams kinams (n=5 468). Nors vienintelė šiame tyrime įvertinta Azijos populiacija buvo kinai, skiriant simvastatino pacientui azijiečiui reikia laikytis atsargumo ir taikyti mažiausią reikalingą dozę. Susilpnėjusi pernašos baltymų funkcija Susilpnėjusi kepenų organinių anijonų pernašos baltymų (angl. Organic anion-transporting polypeptide, OATP) funkcija gali padidinti sisteminę simvastatino ekspoziciją ir didinti rabdomiolizės bei miopatijos riziką. Susilpnėjusi funkcija gali pasireikšti dėl slopinimo sąveikaujančiais vaistiniais preparatais (pvz., ciklosporinu) arba pacientams, kurie yra SLCO1B1 c.521T>C genotipo nešiotojai. Pacientams, kurie yra SLCO1B1 geno alelio (c.521T>C), koduojančio mažiau aktyvų OATP1B1 baltymą, nešiotojai, yra didesnė simvastatino ekspozicija ir padidėjusi miopatijos rizika. Su didele simvastatino doze (80 mg) susijusi miopatijos rizika, jeigu neatliktas genetinis tyrimas, apskritai yra maždaug 1 %. Remiantis SEARCH tyrimo duomenimis, homozigotinio C alelio nešiotojams (taip pat vadinamiems CC nešiotojais), gydomiems 80 mg doze, per vienus metus miopatijos rizika yra 15 %, o rizika heterozigotinio alelio nešiotojams (CT) – 1,5 %. Atitinkama rizika pacientams, kurie turi dažniausiai pasitaikantį genotipą (TT), yra 0,3 % (žr. 5.2 skyrių). Kur galima, prieš paskiriant 80 mg dozę konkretiems pacientams, kaip dalis naudos ir rizikos įvertinimo, reikia apsvarstyti C alelio buvimo nustatymą genotipavimo būdu, ir turi būti vengiama didelių dozių tiems, kurie yra CC genotipo nešiotojai. Vis dėlto, šio geno neaptikimas nustatinėjant genotipą nepaneigia miopatijos pasireiškimo galimybės. Kreatinkinazės nustatymas Kreatinkinazės (KK) kiekio negalima tirti po sunkaus fizinio krūvio arba esant kokioms nors kitoms sąlygoms, kurios gali sukelti jos kiekio padidėjimą, nes tokiais atvejais yra sunku įvertinti tyrimo rodmenis. Jei KK kiekis yra reikšmingai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą), tyrimą reikėtų pakartoti po 5-7 dienų, siekiant patvirtinti šiuos rezultatus. Prieš gydymo pradžią Visus pacientus, kurie pradeda vartoti simvastatino arba kuriems didinama vaistinio preparato dozė, reikia informuoti apie miopatijos atsiradimo riziką ir nurodyti neatidėliojant pranešti gydytojui apie neaiškios priežasties sukeltą raumenų skausmą, padidėjusį jautrumą ar silpnumą. Reikia laikytis atsargumo, kai vaistinio preparato skiriama pacientams, kuriems yra rabdomiolizės atsiradimą skatinančių veiksnių. Tam, kad nustatyti išeities rodmenų vertes, prieš gydymo pradžią reikia išmatuoti KK kiekį, jei: pacientas vyresnis nei 65 metų; moteriška lytis; sutrikusi inkstų funkcija; yra nekontroliuojama hipotirozė; pacientas ar jo artimi giminaičiai sirgo paveldima raumenų liga; statinas ar fibratas buvo sukėlęs toksinį poveikį raumenims; piktnaudžiaujama alkoholiu. Minėtais atvejais reikia apsvarstyti gydymo rizikos ir tikėtinos naudos santykį bei gydymo metu pacientą atidžiai stebėti. Jei pacientui vartojant statino ar fibrato yra buvęs raumenų sutrikimas, gydymą įvairiais minėtų grupių vaistiniais preparatais reikia pradėti atsargiai. Jei KK kiekis reikšmingai didesnis už normalų, t. y. daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą, gydymą pradėti draudžiama. Gydymo laikotarpiu Jei gydant statinu atsiranda raumenų skausmas, silpnumas arba mėšlungis, reikia nustatyti KK kiekį kraujyje. Jei nebuvo didesnio fizinio krūvio, o KK kiekis reikšmingai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę rodmens normos ribą), gydymą reikia nutraukti. Jei raumenų simptomai sunkūs, vargina visą parą, nors KK kiekis viršutinę rodmens normos ribą viršija mažiau kaip 5 kartus, rekomenduojama apsvarstyti, ar nereikia nutraukti gydymo. Įtarus kitų priežasčių sukeltą miopatiją, gydymą reikia nutraukti. Gauta pranešimų (jie buvo labai reti) apie su imuninėmis reakcijomis siejamą nekrozuojančią miopatiją (SIRSNM), kuri pasireiškė taikant gydymą kai kuriais statinais arba po jo. Klinikiniai SIRSNM požymiai – tai nuolatinis proksimalinių raumenų silpnumas ir padidėjęs kreatinkinazės aktyvumas serume, kurie neišnyksta net ir nutraukus gydymą statinu (žr. 4.8 skyrių). Kai tik simptomai išnyksta ir KK tampa normalus, gali būti apsvarstyta, ar nereikia vėl pradėti gydyti tuo pačiu ar alternatyviniu statinu, iš pradžių vartojant mažiausią dozę ir atidžiai stebint paciento būklę. Didesnis miopatijos dažnis buvo pastebėtas pacientams, vartojusiems 80 mg dozę (žr. 5.1 skyrių). Rekomenduojama reguliariai matuoti KK aktyvumą, kadangi jis gali būti naudingas nustatant miopatijos subklinikinius atvejus, tačiau negalima garantuoti, kad toks stebėjimas neleis atsirasti miopatijai. Keletą dienų prieš numatytą didesnę chirurginę operaciją ir, jei ligoniui atsiranda svarbių chirurginių ar kitokių medicininių aplinkybių, gydymą simvastatinu reikia laikinai nutraukti. Keliais atvejais gauta pranešimų apie tai, kad statinai de novo sukelia sunkiąją miasteniją ar akių miasteniją arba pasunkina šiomis ligomis jau sergančių pacientų būklę (žr. 4.8 skyrių). Jeigu ligos simptomai paūmėja, Simvacor vartojimą reikia nutraukti. Gauta pranešimų apie atsinaujinusios ligos atvejus, kai buvo (pakartotinai) vartojamas tas pats arba kitas statinų grupės vaistinis preparatas. Priemonės, mažinančios vaistinių preparatų sąveikos sukeltos miopatijos riziką (taip pat žr. 4.5 skyrių) Miopatijos ir rabdomiolizės rizika būna reikšmingai didesnė, jei pacientas simvastatino vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (tokiais, kaip itrakonazolas, ketokonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai (pvz., nelfinaviras), bocepreviras, telapreviras, nefazodonas, vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra kobicistato), taip pat gemfibroziliu, ciklosporinu ir danazolu. Šių vaistinių preparatų vartoti kartu su simvastatinu draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Be to, miopatijos ir rabdomiolizės rizika padidėja amjodarono, amlodipino, verapamilio ar diltiazemo vartojant su tam tikromis simvastatino dozėmis (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, rizika gali būti didesnė vartojant kartu fuzido rūgšties ir statinų (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems yra HŠH, šią riziką gali padidinti lomitapido vartojimas kartu su simvastatinu. Vadinasi, simvastatino vartoti kartu su CYP3A4 inhibitoriais (itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, eritromicinu, klaritromicinu, telitromicinu, nefazodonu ir vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra kobicistato yra draudžiama (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Jei gydyti stipriais CYP3A4 inhibitoriais (medžiagomis, kurios maždaug 5 kartus ar daugiau padidina AUC), yra neišvengiama, terapija simvastatinu gydymo kurso metu turi būti nutraukta (ir apsvarstytas alternatyvaus statino vartojimas). Be to, simvastatino reikia atsargiai vartoti kartu su kai kuriais silpnesniais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., flukonazolu, verapamiliu, diltiazemu (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Reikia vengti kartu su simvastatinu vartoti greipfrutų sulčių. Simvastatino vartoti kartu su gemfibroziliu draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Dėl padidėjusios miopatijos ir rabdomiolizės rizikos kitokių fibratų (išskyrus fenofibratą) vartojantiems pacientams simvastatino paros dozė turi būti ne didesnė kaip 10 mg (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Skiriant fenofibrato kartu su simvastatinu reikalingas atsargumas, kadangi abi medžiagos, gali sukelti miopatiją, nors ir vartojamos atskirai. Simvastatino negalima vartoti su fuzido rūgštimi ar 7 dienų laikotarpiu po gydymo fuzido rūgštimi nutraukimo. Pacientams, kuriems fuzido rūgšties vartoti sisteminiu būdu yra būtina, gydymas statinu turi būti nutrauktas visu gydymo fuzido rūgštimi laikotarpiu. Gauta pranešimų apie tokiu deriniu gydomiems pacientams atsiradusią rabdomiolizę (įskaitant kelis mirtinus atvejus) (žr. 4.5 skyrių). Jei manoma, kad pacientą sisteminu būdu vartojama fuzido rūgštimi gydyti būtina, tokio gydymo laikotarpiu statino vartojimą būtina nutraukti. Pacientas turi būti informuotas, kad reikia nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos, jeigu jam atsiranda bet kokių raumenų silpnumo, skausmo ar jautrumo simptomų. Gydymą statinu galima atnaujinti po paskutinės fuzido rūgšties dozės pavartojimo praėjus septynioms paroms. Išimtinėmis aplinkybėmis, kai reikalingas ilgesnis gydymas sisteminiu būdu vartojama fuzido rūgštimi, pvz., gydant sunkią infekcinę ligą, simvastatino vartojimo kartu su fuzido rūgštimi reikalingumas turi būti apsvarstytas kiekvienu atveju atskirai remiantis argumentuotais faktais ir taikant atidžią medicininę priežiūrą. Didesnę kaip 20 mg simvastatino paros dozę vartoti kartu su amjodaronu, amlodipinu, verapamiliu ar diltiazemu turi būti vengiama (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Pacientams, kuriems yra HŠH, reikia vengti vartoti simvastatiną didesnėmis negu 40 mg dozėmis derinyje su lomitapidu (žr. 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius). Jei pacientai kartu su simvastatinu (ypač didelėmis jo dozėmis) vartoja kitų vaistinių preparatų, kurių informacijoje nurodyta, kad jie vidutiniškai slopina CYP3A4, gali padidėti miopatijos rizika. Jei simvastatino vartojama su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriumi (medžiaga, kuri maždaug 2-5 kartus padidina AUC), gali reikėti priderinti simvastatino dozę. Su kai kuriais vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais, pvz., diltiazemu, rekomenduojama vartoti ne didesnę kaip 20 mg simvastatino dozę (žr. 4.2 skyrių). Simvastatinas yra krūties vėžio atsparumo baltymo (angl. breast cancer resistant protein, BCRP) efliukso nešiklio substratas. Vaistinių preparatų, kurie yra BCRP inhibitoriai (pvz., elbasviras ir grazopreviras), vartojimas kartu gali padidinti simvastatino koncentraciją plazmoje ir padidinti miopatijos riziką, todėl reikia apsvarstyti simvastatino dozės koregavimą, atsižvelgiant į paskirtą dozę. Simvastatino vartojimas kartu su elbasviru ir grazopreviru netirtas, tačiau pacientams, vartojantiems vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra elbasviro ar grazopreviro, simvastatino dozė neturi viršyti 20 mg per parą (žr. 4.5 skyrių). Retais atvejais miopatija/ rabdomiolizė buvo susijusi su HMG-CoA reduktazės inhibitorių ir lipidus modifikuojančių niacino (nikotino rūgšties) dozių (≥ 1 g per parą) vartojimu. Kiekvienas iš minėtų vaistinių preparatų, vartojami pavieniui, gali sukelti miopatiją. Klinikinio tyrimo (stebėjimo trukmės mediana 3,9 metų), kuriame dalyvavusiems pacientams buvo didelė kardiovaskulinių reiškinių rizika ir gerai kontroliuojamas mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kiekis 40 mg simvastatino paros doze kartu su 10 mg ezetimibo arba be jo, lipidus modifikuojančių niacino (nikotino rūgšties) dozių (≥ 1 g per parą) pridėjimas nedidino palankaus poveikio kardiovaskulinėms išeitims. Taigi, gydytojai, svarstantys taikyti kombinuotą gydymą simvastatinu ir lipidus modifikuojančiomis niacino (nikotino rūgšties) dozėmis (≥ 1 g/parą) arba vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra niacino, turi atidžiai apsvarstyti galimą naudą ir riziką bei atidžiai stebėti pacientus dėl bet kokių raumenų skausmo, jautrumo arba silpnumo požymių ir simptomų, ypač pirmaisiais gydymo mėnesiais ir kai padidinama bet kurio vaistinio preparato dozė. Be to, šio klinikinio tyrimo metu miopatijos atvejų buvo maždaug 0,24 % pacientams kinams, vartojusiems 40 mg simvastatino arba 10 mg ezetimibo ir 40 mg simvastatino derinio, palyginti su 1,24 % pacientams kinams, vartojusiems 40 mg simvastatino arba 10 mg ezetimibo ir 40 mg simvastatino derinio kartu su modifikuoto atpalaidavimo 2 000 mg nikotino rūgšties ir 40 mg laropipranto deriniu. Nors vienintelė šiame tyrime įvertinta Azijos populiacija buvo kinai, todėl, kad miopatijos atvejų dažnis pacientams kinams buvo didesnis, negu pacientams ne kinams, simvastatino vartoti kartu su lipidus modifikuojančiomis niacino (nikotino rūgšties) dozėmis (≥ 1 g per parą) pacientams azijiečiams nerekomenduojama. Acipimoksas yra struktūriškai susijęs su niacinu. Nors acipimoksas netirtas, su raumenimis susijusio toksinio poveikio rizika gali būti panaši į niacino. Daptomicinas Gauta pranešimų apie miopatijos ir (arba) rabdomiolizės atvejus, pasireiškusius vartojant HMG-CoA reduktazės inhibitorių (pvz., simvastatino) kartu su daptomicinu. Skiriant HMG-CoA reduktazės inhibitorių kartu su daptinomicinu reikia laikytis atsargumo, nes bet kuri minėta medžiaga, vartojama viena, gali sukelti miopatiją. Turi būti apsvarstytas laikinas simvastatino nutraukimas daptomicino vartojantiems pacientams, nebent vartojimo kartu nauda persveria riziką. Reikalinga peržiūrėti daptomicino išrašymo informaciją, kad gauti papildomos informacijos apie šią galimą sąveiką su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (pvz., simvastatinu) ir smulkesnių patarimų dėl stebėjimo (žr.4.5 skyrių). Poveikis kepenims Klinikinių tyrimų duomenimis, keliems simvastatino vartojantiems suaugusiems pacientams serume buvo nuolat padidėjęs t.y. daugiau nei tris kartus didesnis už viršutinę normos ribą, transaminazių aktyvumas. Šiems pacientams simvastatino vartojimą laikinai nutraukus arba baigus, paprastai transaminazių aktyvumas iš lėto sumažėjo iki prieš gydymą buvusio lygio. Rekomenduojama ištirti kepenų funkciją, prieš pradedant vartoti simvastatino ir po to, kai kliniškai reikalinga. Pacientams, kuriems paros dozė didinama iki 80 mg, prieš kiekvieną dozės didinimą, po dozės padidinimo iki 80 mg praėjus trims mėnesiams ir po to per pirmuosius gydymo metus reguliariai, pvz., kas pusmetį reikia papildomai ištirti kepenų veiklą. Jei serume padidėja transaminazių aktyvumas, pacientą būtina labai atidžiai stebėti, nedelsiant iš naujo nustatyti minėtų fermentų aktyvumą ir jį dažniau kartoti. Jei transaminazių aktyvumas didėja, ypač jei jis tampa tris kartus didesnis už viršutinę normos ribą ir toks laikosi, simvastatino vartojimą reikia nutraukti. ALT gali atsipalaiduoti iš raumenų, todėl ALT aktyvumo didėjimas kartu su KK aktyvumo didėjimu gali rodyti miopatiją (žr. anksčiau esantį poskyrį Miopatija/Rabdomiolizė). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką retai gauta pranešimų apie mirtiną ir nemirtiną kepenų nepakankamumą statinų, įskaitant simvastatiną, vartojantiems pacientams. Jei gydymo simvastatinu metu pasireiškia sunkus kepenų pažeidimas su klinikiniais simptomais ir (arba) hiperbilirubinemija ar gelta, gydymą reikia nedelsiant sustabdyti. Jei kitokios tokio poveikio priežasties nenustatoma, gydymą simvastatinu atnaujinti draudžiama. Vaistinio preparato turi būti vartojama atsargiai pacientams, kurie geria didelius kiekius alkoholio. Vartojant simvastatino, kaip ir kitų vaistinių preparatų, mažinančių lipidų kiekį kraujyje, pastebėtas vidutiniškas (mažiau kaip 3 kartus viršijantis viršutinę rodmens normos ribą) serumo transaminazių aktyvumo padidėjimas. Šių pokyčių atsirasdavo gydymo simvastatinu pradžioje, dažniausiai jie būdavo laikini, nesukeldavo jokių simptomų ir dėl to gydymo nutraukti nereikėdavo. Cukrinis diabetas Yra duomenų, kurie rodo, kad statinų klasės preparatai didina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, kuriems didelė cukrinio diabeto išsivystymo rizika, gali sukelti tokią hiperglikemiją, dėl kurios taikytinas gydymas kaip sergant cukriniu diabetu. Vis dėlto šią riziką nusveria statinų sukeliamas kraujagyslių ligų rizikos sumažėjimas, todėl tai neturi būti priežastis nutraukti gydymą statinais. Rizikos grupės pacientams (gliukozės kiekis nevalgius nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) būtinas klinikinių ir biocheminių rodmenų stebėjimas laikantis nacionalinių rekomendacijų. Intersticinė plaučių liga Vartojant kai kurių statinų, įskaitant simvastatiną, ypač ilgalaikio gydymo metu, gauta pranešimų apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargiu, svorio kritimu ir karščiavimu). Jeigu įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinu reikia nutraukti. Vaikų populiacija Simvastatino saugumas ir veiksmingumas 10-17 metų pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo tirtas kontroliuojamų tyrimų su paaugliais berniukais II-os arba aukštesnės išsivystymo stadijos pagal Tanner ir mergaitėmis, kurioms ne trumpiau kaip vienerius metus yra menstruacijos. Pacientams, gydytiems simvastatinu, nepageidaujamų reakcijų profilis iš esmės buvo toks pat, kaip ir pacientams, gydytiems placebu. Didesnės kaip 40 mg paros dozės šioje populiacijoje netirtos. Šiame ribotame kontroliuojamame klinikiniame tyrime paaugliams berniukams ir mergaitėms nebuvo nustatyta poveikio augimui arba lytiniam brendimui bei jokio poveikio mergaičių menstruacijų trukmei (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius). Paauglės mergaitės simvastatino vartojimo laikotarpiu turi naudoti tinkamas kontraceptines priemones (žr. skyrius 4.3 ir 4.6). Jaunesniems nei 18 metų pacientams veiksmingumas ir saugumas, gydant ilgiau kaip 48 savaites, netirtas ir ilgalaikis poveikis fiziniam, intelektualiniam ir lytiniam brendimui nežinomas. Simvastatino vartojimas jaunesniems kaip 10 metų pacientams, lytiškai bręstantiems vaikams ir mergaitėms, kurioms dar nėra menstruacijų, netirtas. Sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Toliau išvardytų nepageidaujamų reiškinių, pastebėtų klinikinių tyrimų metu, ir (arba) po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, dažnumas suskirstytas į grupes, remiantis šių reiškinių dažnumo įvertinimu didelių, ilgalaikių, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, įskaitant HPS ir 4S tyrimus, kuriuose dalyvavo atitinkamai 20 536 ir 4 444 pacientai (žr. 5.1 skyrių). HPS registruoti tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai, įskaitant raumenų skausmą, KK ir transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimą. 4S tyrimo metu buvo registruojami visi toliau išvardyti reiškiniai. Jei šių klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių dažnumas simvastatino vartojantiems pacientams buvo mažesnis arba toks pat, kaip žmonėms, vartojantiems placebo, bei buvo panašiai susijęs su spontaninių nepageidaujamų reiškinių dažnumu, minėti nepageidaujami reiškiniai buvo įvertinti kaip reti. HPS (žr. 5.1 skyrių) klinikinio tyrimo, kurio metu vidutiniškai ilgiau nei 5 metus buvo stebėti 20 536 pacientai, vartojantys 40 mg simvastatino paros dozę (n=10 269) arba placebą (n=10 267), duomenimis, 40 mg simvastatino ir placebo saugumas yra panašus. Vaistinio preparato vartojimo nutraukimo dažnumas dėl šalutinio poveikio buvo panašus (gydymą nutraukė 4,8 % pacientų, vartojusių 40 mg simvastatino ir 5,1 % pacientų, vartojusių placebo). Miopatija nustatyta mažiau negu 0,1 % pacientų, vartojusių 40 mg simvastatino. Padidėjęs kraujo serumo transaminazių aktyvumas (daugiau kaip 3 kartus viršijantis viršutinę rodmens normos ribą, patvirtintas pakartotiniais tyrimais) nustatytas 0,21 % (n=21) pacientų, vartojusių 40 mg simvastatino, palyginti su 0,09 % (n=9) pacientų, vartojusių placebo. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Akių sutrikimai Retas. Neryškus matymas, regos sutrikimas Dažnis nežinomas. Akių miastenija. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Retas. Mažakraujystė. Imuninės sistemos sutrikimai Labai retas. Anafilaksija. Psichikos sutrikimai Labai retas. Nemiga. Dažnis nežinomas. Depresija. Nervų sistemos sutrikimai Retas. Galvos skausmas, parestezija, svaigulys, periferinė neuropatija. Labai retas. Atminties susilpnėjimas. Dažnis nežinomas. Sunkioji miastenija. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Dažnis nežinomas. Intersticinė plaučių liga (žr. 4.4 skyrių). Virškinimo trakto sutrikimai Retas. Vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, vidurių pūtimas, virškinimo sutrikimas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, kasos uždegimas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Retas. Gelta, kepenų uždegimas. Labai retas. Mirtinas ir nemirtinas kepenų nepakankamumas. Odos ir poodinio audinio sutrikimai Retas. Išbėrimas, niežulys, nuplikimas. Labai retas Lichenoidinis vaistinių preparatų sukeltas išbėrimas. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Retas. Miopatija* (įskaitant miozitą), rabdomiolizė su ar be ūminio inkstų nepakankamumo (žr. 4.4 skyrių), raumenų skausmas, raumenų spazmai. Labai retas Raumens plyšimas. *Klinikinio tyrimo metu miopatija dažnai pasireiškė pacientams, gydomiems 80 mg simvastatino per parą, lyginant su pacientais, gydomais 20 mg per parą (atitinkamai 1,0 %, palyginti su 0,2 %) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Dažnis nežinomas. Tendinopatija, kartais komplikuota plyšimu, su imuninėmis reakcijomis siejama nekrozuojanti miopatija (SIRSNM).** **Gauta pranešimų (jie buvo labai reti) apie su imuninėmis reakcijomis siejamą nekrozuojančią miopatiją (SIRSNM), t. y. autoimuninę miopatiją, pasireiškusią gydymo kai kuriais statinais metu arba po jo. Klinikiniai SIRSNM požymiai – tai nuolatinis proksimalinių raumenų silpnumas ir padidėjęs kreatinkinazės aktyvumas serume, kurie neišnyksta net ir nutraukus gydymą statinu; raumenų biopsija parodė nekrozuojančią miopatiją be pastebimo uždegimo; pagerėjimą sukėlė imunosupresinės medžiagos (žr. 4.4 skyrių). Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Labai retas Ginekomastija. Dažnis nežinomas. Erekcijos sutrikimai. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Retas. Astenija. Retai gauta pranešimų apie tariamąjį padidėjusio jautrumo sindromą, kurio metu pasireikšdavo kai kurie iš tokių požymių: angioneurozinė edema, į vilkligę panašus sindromas, reumatinė polimialgija, dermatomiozitas, kraujagyslių uždegimas, trombocitopenija, eozinofilija, eritrocitų nusėdimo greičio padidėjimas, sąnarių uždegimas ir skausmas, dilgėlinė, padidėjęs jautrumas šviesai, karščiavimas, staigus paraudimas, dusulys ir bendrasis negalavimas. Tyrimai Retas. Serumo transaminazių (ALT, AST, gama glutamiltranspeptidazės) aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Poveikis kepenims“), šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas, KK aktyvumo kraujo serume padidėjimas (žr. 4.4 skyrių). Gauta pranešimų apie statinų, įskaitant simvastatiną, vartojantiems pacientams atsiradusį HbA1c ir gliukozės kiekio serume nevalgius padidėjimą. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie pažintinės funkcijos sutrikimą (pvz., atminties netekimą, užmaršumą, amneziją, atminties pablogėjimą, konfūziją), susijusį su statinų, įskaitant simvastatiną, vartojimu. Pranešimai paprastai buvo apie nesunkų poveikį, kuris išnykdavo nutraukus statinų vartojimą; laikas, per kurį simptomai atsirasdavo (per 1 dieną ar kelis metus) ir išnykdavo (mediana 3 savaitės), buvo įvairus. Be to, vartojant kai kurių statinų buvo pastebėta šių nepageidaujamų reiškinių: miego sutrikimų, įskaitant košmarus; seksualinių sutrikimų; cukrinis diabetas: dažnis priklausė nuo rizikos veiksnių (nevalgius gliukozės kiekis kraujyje ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, praeityje buvusi hipertenzija) buvimo ar nebuvimo. Vaikų populiacija 48 savaičių klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 10-17 metų vaikai ir paaugliai (berniukai II-oje arba aukštesnėje išsivystymo stadijoje pagal Tanner ir mergaitės, kurioms ne trumpiau kaip vienerius metus yra menstruacijos), kuriems yra heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (n=175) saugumas ir toleravimas grupėje, gydytoje simvastatinu, iš esmės buvo toks pat, kaip grupėje, gydytoje placebu. Ilgalaikis poveikis fiziniam, intelektualiniam ir lytiniam brendimui nėra žinomas. Po vienerių gydymo metų nėra pakankamai duomenų (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).