Sitagliptin/Dapagliflozin Teva

Dozavimas Rekomenduojama dozė yra viena Sitagliptin/Dapagliflozin Teva  tabletė vieną kartą per parą. Praleista dozė Kai dozė praleista ir iki kitos dozės vartojimo laiko liko ≥ 12 val., ją reikia išgerti. Jeigu iki kitos dozės vartojimo laiko liko < 12 val., pamirštą dozę reikia praleisti, o kitą dozę gerti įprastu laiku. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Kadangi pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia koreguoti sitagliptino dozę, prieš pradedant gydymą Sitagliptin/Dapaglifozin Teva ir periodiškai po to rekomenduojama įvertinti inkstų funkciją. Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis [GFG] yra nuo ≥ 60 iki < 90 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Sitagliptin/Dapagliflozin Teva  negalima vartoti pacientams, kurių GFG pastoviai yra < 45 ml/min. arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (angl. end-stage renal disease, ESRD). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, Sitagliptin/Dapaglifozin Teva vartoti negalima. Senyviems pacientams Dozės koreguoti atsižvelgiant į amžių nereikia (žr. skyrių 4.4). Vaikų populiacija Sitagliptin/Dapaglifozin Teva saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Sitagliptin/Dapaglifozin Teva geriamas vieną kartą per parą. Siekiant užtikrinti tikslų dozavimą ir išvengti nemalonaus skonio, plėvele dengtas tabletes reikia nuryti nekramtant, jas galima vartoti valgant arba nevalgius.

Bendroji informacija Sitagliptin/Dapagliflozin Teva  negalima vartoti 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams gydyti arba esant diabetinei ketoacidozei (DKA) (žr. „Diabetinė ketoacidozė“). Ūminis pankreatitas DPP-4 inhibitorių vartojimas kelia ūminio pankreatito pavojų. Pacientus reikia informuoti apie būdingą ūminio pankreatito simptomą – nuolatinį stiprų pilvo skausmą. Pastebėta, kad nutraukus šio vaistinio preparato vartojimą (su palaikomuoju gydymu arba be jo), pankreatitas išnyko, tačiau labai retais atvejais pasireiškė ir nekrozinis ar hemoraginis pankreatitas ir (arba) mirtis. Įtarus pankreatitą, šio ir kitų potencialiai įtartinų vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti; patvirtinus ūminio pankreatito diagnozę jo vartojimo atnaujinti negalima. Pacientai, kurie anksčiau sirgo pankreatitu, turi laikytis atsargumo priemonių. Hipoglikemija vartojant kartu su kitais antihiperglikeminiais vaistiniais preparatais Klinikinių sitagliptino, vartojamo monoterapijai ir derinant su vaistiniais preparatais, kurie, kaip žinoma, nesukelia hipoglikemijos (t.y. metforminu ir (arba) peroksisominių proliferatorių aktyvuojamų gama receptorių [PPARγ] agonistu), tyrimų metu hipoglikemijos dažnis vartojant sitagliptino buvo panašus į vartojusiems placebo. Hipoglikemija buvo pastebėta, kai sitagliptino buvo vartojama kartu su insulinu arba sulfonilkarbamido dariniu. Todėl, siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką, galima apsvarstyti mažesnę sulfonilkarbamido arba insulino dozę. Sutrikusi inkstų funkcija Sitagliptin/Dapagliflozin Teva  negalima vartoti pacientams, kurių GFG nuolat yra < 45 ml/min. arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) (angl. end-stage renal disease, sutr. ESRD). Gliukozės koncentraciją mažinantis dapagliflozino veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai GFG yra < 45 ml/min. ir turėtų išnykti esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui (žr. 4.2, 5.1 ir 5.2 skyrius). Vieno tyrimo metu 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems inkstų funkcijos sutrikimas buvo vidutinio sunkumo (GFG < 60 ml/min.), tam tikrų nepageidaujamų reakcijų - padidėjusi kreatinino, fosforo ir parathormono [PTH] koncentracija, hipotenzija) dapagliflozinu gydytiems pacientams pasireiškė dažniau negu vartojant placebo. Padidėjusio jautrumo reakcijos Vaistiniam preparatui patekus į rinką, sitagliptino vartojusiems pacientams buvo nustatyta sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų. Šios reakcijos pasireiškė kaip anafilaksija, angioneurozinė edema ir eksfoliaciniai odos sutrikimai, įskaitant Stevens-Johnson sindromą. Šios reakcijos pasireiškė per pirmuosius 3 mėnesius nuo gydymo pradžios, o keletą atvejų – po pirmosios dozės vartojimo. Įtarus padidėjusio jautrumo reakciją, Sitagliptin/Dapaglifozin Teva vartojimą reikia nutraukti. Būtina įvertinti kitas galimas šio reiškinio priežastis ir paskirti alternatyvų cukrinio diabeto gydymą (žr. 4.8 skyrių). Buliozinis (pūslinis) pemfigoidas Poregistracinio stebėjimo metu buvo gauta pranešimų apie pūslinio pemfigoido pasireiškimo atvejus pacientams, kurie vartojo DPP-4 inhibitorių, įskaitant sitagliptino. Jeigu įtariama, kad pasireiškė pūslinis pemfigoidas, Sitagliptin/Dapaglifozin Teva vartojimą reikia nutraukti. Kepenų pažeidimas Pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, Sitagliptin/Dapagliflozin Teva  vartoti negalima. Vartojimas pacientams, kuriems yra kraujo tūrio sumažėjimas organizme ir (arba) hipotenzijos rizika Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad dėl dapagliflozino veikimo mechanizmo didėja diurezė, todėl gali šiek tiek sumažėti kraujospūdis (žr. 5.1 skyrių). Šis poveikis gali būti stipresnis, kai kraujyje labai didelė gliukozės koncentracija. Atsargumo priemonių reikia pacientams, kuriems dapagliflozino sukeltas staigus kraujospūdžio sumažėjimas gali būti pavojingas pvz., antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojantiems pacientams ir kuriems anksčiau buvo hipotenzija arba senyviems pacientams. Jeigu pacientas serga gretutine liga, dėl kurios gali sumažėti kraujo tūris (pvz., virškinimo trakto liga), tai rekomenduojama jį kruopščiai stebėti (pvz., atlikti fizinę patikrą, matuoti kraujospūdį, atlikti laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito ir elektrolitų koncentracijas). Sumažėjus organizme skysčio tūriui, rekomenduojama laikinai, kol jis bus normalizuotas, nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Diabetinė ketoacidozė Vartojant natrio-gliukozės kotransporterio 2 ( angl. Sodium-dependent glucose cotransporter 2, sutr. SGLT2) inhibitorių, įskaitant dapagliflozino, užfiksuota retų diabetinės ketoacidozės (DKA) atvejų, tarp kurių buvo pavojingų gyvybei bei mirtinų. Keliais atvejais ši būklė pasireiškė netipiškai, kai gliukozės koncentracija kraujyje buvo padidėjus vidutiniškai, mažesnė nei 14 mmol/l (250 mg/dl). Į diabetinės ketoacidozės galimybę reikia atsižvelgti pasireiškus nespecifiniams simptomams, pvz., pykinimui, vėmimui, anoreksijai, pilvo skausmui, dideliam troškuliui, pasunkėjus kvėpavimui, sutrikus orientacijai, atsiradus neįprastam nuovargiui ar mieguistumui. Pasireiškus tokiems simptomams, nepriklausomai nuo gliukozės koncentracijos kraujyje, pacientą reikia nedelsiant ištirti dėl ketoacidozės. Įtarus arba nustačius DKA, reikia nedelsiant nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą. Šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti hospitalizavus pacientą didelės apimties operacijai arba jam susirgus sunkia ūmine liga. Šiems pacientams rekomenduojama stebėti ketonų kiekį. Ketonų kiekį pageidaujama nustatyti šlapime. Šio vaistinio preparato galima vėl vartoti tada, kai ketonų kiekis tampa normalus ir kai paciento sveikatos būklė stabilizuojasi. Prieš skiriant šio vaistinio preparato, reikia įvertinti anamnezės faktorius, dėl kurių ketoacidozės rizika gali būti didesnė. DKA rizika gali būti didesnė, kai beta ląstelių funkcijos rezervas yra mažas (pvz., 2 tipo cukriniu diabetu su mažu C peptido kiekiu sergantiems pacientams ar latentiniu autoimuniniu diabetu sergantiems suaugusiesiems bei pankreatitu sirgusiems pacientams), kai dėl ligos ribojamas maisto kiekis, kai pasireiškia sunki dehidratacija, sumažinus insulino dozę, padidėjus insulino poreikiui dėl ūminės ligos, operacijos ar piktnaudžiavimo alkoholiu. Tokie pacientai SGLT2 inhibitoriais gydomi atsargiai. Jei buvo pasireiškusi DKA vartojant SGLT2 inhibitorių, vėl jų skirti nerekomenduojama, nebent nustatoma ir pašalinama kita jos priežastis. Fiksuotų sitagliptino ir dapagliflozino dozių derinio saugumas ir veiksmingumas 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams neištirti, jo negalima vartoti 1 tipo cukriniam diabetui gydyti. Tiriant dapagliflozino poveikį 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, DKA pasireiškė dažnai. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fornjė gangrena) Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta pranešimų apie SGLT2 inhibitorius vartojančioms moterims ir vyrams nustatyto tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fornjė [Fournier] gangrena) atvejus (žr. 4.8 skyrių). Tai retas, bet rimtas grėsmę paciento gyvybei galintis kelti reiškinys, kuriam pasireiškus būtina skubiai imtis chirurginių intervencinių priemonių ir taikyti gydymą antibiotikais. Pacientus reikia informuoti, kad vienu metu pasireiškus skausmui, jautrumui, eritemai arba patinimui lyties organų arba tarpvietės srityje, taip pat atsiradus karščiavimui arba negalavimui, reikia kreiptis į gydytoją. Turite žinoti, kad nekrozuojantis fascitas gali išsivystyti po urogenitalinės infekcijos arba susiformavus abscesui tarpvietės srityje. Įtarus Fornjė gangreną, reikia nutraukti gydymą Sitagliptin/Dapagliflozin Teva ir kuo skubiau pradėti jo gydymą (įskaitant gydymą antibiotikais ir negyvų audinių pašalinimą chirurginiu būdu). Šlapimo takų infekcija Gliukozės išskyrimas su šlapimu gali būti susijęs su padidėjusia šlapimo takų infekcijos rizika, todėl, gydant pielonefritą ar urosepsį, reikia įvertinti, ar nereikia laikinai nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą. Senyvas amžius (≥ 65 metų) Senyviems pacientams gali kilti didesnis kraujo tūrio sumažėjimo pavojus, jie dažniau gydomi diuretikais. Senyviems pacientams yra didesnė inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė ir (arba) daugiau tokių pacientų vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų, kurie gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimų, pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) ar angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatorių (ARB). Senyviems pacientams taikomos tokios pačios inkstų funkcijos stebėjimo rekomendacijos kaip ir visiems kitiems (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Širdies nepakankamumas Dapagliflozino vartojimo pagal Niujorko širdies asociacijos (angl. New York Heart Association, NYHA) klasifikaciją įvertintam IV klasės širdies nepakankamumui gydyti patirties yra nedaug. Padidėjęs hematokrito kiekis Pastebėta, kad gydant dapagliflozinu padidėja hematokrito kiekis (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems reikšmingai padidėja hematokritas, reikia atidžiai stebėti ir tirti dėl galimų šalutinių kraujodaros ligų. Kojų amputacijos Tęsiamų ilgalaikių klinikinių tyrimų metu gydant 2 tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus SGLT2 inhibitoriais teko dažniau amputuoti kojas ar jų dalis (ypač pirštus). Šio vaistinio preparato vartojančius pacientus svarbu konsultuoti dėl įprastinės profilaktinės pėdų priežiūros. Laboratoriniai šlapimo tyrimai Dėl dapagliflozino veikimo mechanizmo, šio vaistinio preparato vartojantiems pacientams šlapime galimas teigiamas gliukozės tyrimo šlapime rezultatas. Laktozė Šių tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Natris Šio vaistinio preparato kiekvienoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Bendra nepageidaujamų reakcijų santrauka Sitagliptino ir dapagliflozino derinys Įrodyta, kad Sitagliptin/Dapagliflozin Teva yra bioekvivalentiškas kartu vartojamiems sitagliptinui ir dapagliflozinui (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių tyrimų su Sitagliptin/Dapagliflozin Teva plėvele dengtomos tabletėmis neatlikta. Sitagliptinas. Gauta pranešimų apie pastebėtas sunkias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant pankreatitą ir padidėjusio jautrumo reakcijas. Hipoglikemija buvo pastebėta vartojant sitagliptino ir sulfonikarbamido derinį (4,7 % - 13,8 %) ir derinį su insulinu (9,6 %) (žr. 4.4 skyrių). Dapagliflozinas. 2 tipo diabeto klinikinių tyrimų metu daugiau kaip 15 000 pacientų buvo gydomi dapagliflozinu. Pagrindinis saugumo ir toleravimo vertinimas pagrįstas iš anksto numatyta bendra analize, į kurią įtraukta 13 trumpalaikių (iki 24 savaičių) placebu kontroliuotų tyrimų, kurių metu 2 360 žmonių vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 295 – placebo. Dapagliflozino poveikio 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kardiovaskulinėms komplikacijoms tyrimo (DECLARE tyrimas, žr. 5.1 skyrių) 8 574 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 8 569 – placebo, vartojimo laikotarpio mediana buvo 48 mėn. Iš viso susidarė 30 623 dapagliflozino vartojimo paciento metai. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta klinikinių tyrimų metu, buvo genitalijų infekcijos. Lėtinė inkstų liga Dapagliflozino poveikio lėtine inkstų liga sergančių pacientų inkstų baigtims tyrimo (DAPA-CKD) metu 2 149 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 149 – placebo, vartojimo trukmės mediana buvo 27 mėn. Į tyrimą įtraukta 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių ir juo nesirgusių pacientų, kurių aGFG buvo nuo ≥ 25 iki ≤ 75 ml/min./1,73 m2, o albuminurija (albumino ir kreatinino kiekio šlapime santykis [angl. urine albumin creatinine ratio, UACR] – nuo ≥ 200 iki ≤ 5 000 mg/g). Gydymas būdavo tęsiamas tol, kol aGFG pasiekdavo < 25 ml/min./1,73 m2. Bendras dapagliflozino saugumo pobūdis lėtine inkstų liga sergantiems pacientams buvo panašus į anksčiau dapagliflozinui nustatytą. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Saugumo profilis pagrįstas klinikinių tyrimų ir po vaistinio preparato patekimo į rinką gautais duomenimis, vartojant atskiras sudedamąsias dalis. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau (1 lentelė) pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (≥ 1/100 ir < 1/10), nedažnas (≥ 1/1 000 ir < 1/100), retas (≥ 1/10 000 ir < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. Atskiroms sudedamosioms dalims nustatytos nepageidaujamos reakcijos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metua ir vaistinį preparatą pateikus į rinką Organų sistemų grupė | Nepageidaujamų reakcijų dažnis | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Labai retas | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | | Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos1,*,b Šlapimo takų infekcija*,c | Grybelių sukelta infekcija1, ** | | Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena)1 | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | | | | Trombocitopenija2 | | Imuninės sistemos sutrikimai | | | | | | Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant anafilaksinius atsakus2,3 Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Hipoglikemija (kai vartojama kartu su SU arba INS)1,2 | | Sumažėjęs kraujo tūris1,d Troškulys1,** | Diabetinė ketoacidozė (vartojant 2 tipo cukriniam diabetui gydyti)1,i | | Nervų sistemos sutrikimai | | Galvos skausmas2, svaigulys1,2 | | | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | | | | | | Interstiticinė plaučių liga3 Virškinimo trakto sutrikimai | | | Vidurių užkietėjimas1,2,** Sausa burna1,** | | | Vėmimas2,3 Ūminis pankreatitas2,3 Mirtinas ar nemirtinas hemoraginis ir nekrozuojantis pankreatitas2,3 Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Bėrimas1,h,2,3 | Niežėjimas2,3 | | Angioneurozinė edema1 | Dilgėlinė2,3 Odos vaskulitas2,3 Eksfoliacinės odos būklės, tarp jų Stivenso – Džonsono sindromas2,3 Buliozinis (pūslinis) pefigoidas2,3 Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | Nugaros skausmas1,2,3,* | | | | Sąnarių skausmas2,3 Raumenų skausmas2,3 Artropatija2,3 Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dizurija Poliurija1,*,e | Nokturija1,** | | Inkstų kanalėlių ir intersticinio audinio nefritas1 | Sutrikuis inkstų funkcija2,3 Ūminis inkstų nepakankamu-mas2,3 Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | | Vulvos ir makšties niežėjimas1,** Genitalijų niežėjimas1,** | | | Tyrimai | | Padidėjęs hematokritas1,f Sumažėjęs gydymo pradžioje inkstų kreatinino klirensas1 Dislipidemija1,g | Padidėjusi gydymo pradžioje kreatinino koncentracija kraujyje1,** Padidusi šlapalo koncentracija kraujyje1,** Svorio sumažėjimas1,** | | | 1 Susijusios su dapagliflozinu 2 Susijusios su sitaglipinu 3Nepageidaujama reakcija, užfiksuota pateikus į rinką sitaglipiną aLentelėje pateikiami iki 24 savaičių (trumpalaikiai) duomenys, neatsižvelgiant į dapagliflozino sukeltos glikemijos mažinimo gydymą b Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos apima šiuos pasirinktinius terminus: vulvos ir makšties grybelinė infekcija, makšties infekcija, balanitas, grybelinė genitalijų infekcija, vulvovaginalinė kandidozė, vulvovaginitas, kandida sukeltas balanitas, genitalijų kandidozė, genitalijų infekcija, vyrų genitalijų infekcija, varpos infekcija, vulvitas, bakterinis vaginitas, vulvos abscesas cŠlapimo takų infekcija apima šiuos pasirinktinius terminus išvardytus pagal pranešimų dažnį: šlapimo takų infekcija, cistitas, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, šlapimo takų infekcija, pielonefritas, trigonitas, uretritas, inkstų infekcija ir prostatitas. dSumažėjusio kraujo tūrio terminas apima, pvz., iš anksto apibrėžtus pageidaujamus terminus: dehidrataciją hipovolemiją hipotenzija ePoliurija apima šiuos pasirinktinius terminus: polakiurija, poliurija, padidėjęs šlapimo kiekis f Vidutiniai hematokrito pokyčiai palyginti su pradiniu rodmeniu buvo: 2,3 % asmenų, gydytų 10 mg dapagliflozino doze palyginti su vartojusių placebo. Hematokritas > 55 % rastas 1,3 % tiriamųjų, vartojusių 10 mg dapagliflozino, ir 0,4 % vartojusių placebo. g Vidutiniai procentiniai pokyčiai palyginti su pradiniu rodmeniu buvo vartojusių 10 mg dapaglifloziną palyginti su placebu: bendras cholesterolio kiekis 2,5 % ir 0,0 %, DTL: 6,0 % ir 2,7 %, MTL - 2,9 % ir 1,0 %, trigliceridų - 2,7 % ir 0,7 %. h Nepageidaujama reakcija užfiksuota pateikus į rinką. Apibūdinimas „bėrimas“ apima terminus: bėrimas, išplitęs bėrimas, niežtintis bėrimas, dėminis bėrimas, dėminis papulinis bėrimas, pustulinis bėrimas, pūslelinis bėrimas, eriteminis bėrimas. Aktyviuose placebo kontroliuojamuose tyrimuose (vartojusieji dapagliflozino n = 5 936, visi kontroliniai n = 3 403) bėrimų dažnis buvo panašus: vartojant dapagliflozino 1,4 %, vartojant placebo 1,4 %. i Užfiksuota poveikio kardiovaskulinėms komplikacijoms 2 tipo diabetu sergantiems pacientams tyrimo (DECLARE). Nurodytas dažnis per metus. * Pasireiškė ≥ 2 % žmonių ir ≥ 1 % bei bent 3 žmonėmis daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebo. ** Tyrėjo nuomone, galimai susiję, tikriausiai susiję arba susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu. Pasireiškė ≥ 0,2 % žmonių ir ≥ 0,1 %, mažiausiai bent 3 žmonėmis daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebo. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Sitagliptinas Be anksčiau aprašytų nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą, mažiausiai 5 % ir daugiau sitagliptinu gydytų pacientų pastebėti nepageidaujami reiškiniai, nepaisant priežastinio ryšio su vaistinio preparato vartojimu, buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija ir nazofaringitas. Papildomi nepageidaujami reiškiniai, nepaisant priežastinio ryšio su vaistinio preparato vartojimu, kurie dažniau pasireiškė sitagliptinu gydytiems pacientams (nesiekė 5 %, tačiau pasireiškė daugiau kaip 0,5 % didesniu dažniu sitagliptino grupėje, nei kontrolinėje grupėje), buvo osteoartritas ir galūnių skausmas. Klinikinių tyrimų metu kai kurios nepageidaujamos reakcijos dažniau buvo stebėtos vartojusiems sitagliptino derinį su kitais vaistiniais preparatais nuo cukrinio diabeto, nei sitagliptino monoterapijos tyrimų metu. Tai buvo hipoglikemija (labai dažna vartojant derinį su sulfonilkarbamido dariniu ir metforminu), gripas (dažnas vartojant kartu su insulinu [kartu su metforminu arba be jo]), pykinimas ir vėmimas (dažnas vartojant kartu su metforminu), vidurių pūtimas (dažnas vartojant kartu su metforminu arba pioglitazonu), vidurių užkietėjimas (dažnas vartojant derinį su sulfonilkarbamido dariniu ir metforminu), periferinė edema (dažna vartojant kartu su pioglitazonu arba derinį su pioglitazonu ir metforminu), mieguistumas ir viduriavimas (nedažni vartojant kartu su metforminu) bei sausa burna (nedažni vartojant kartu su insulinu (kartu su arba be metformino)). TECOS širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas Į Širdies ir kraujagyslių baigčių vartojant sitagliptino vertinimo tyrimą (angl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin [TECOS]) įtraukti 7 332 pacientai buvo gydomi sitagliptino 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2 kūno paviršiaus ploto) doze, o 7 339 pacientai, ketinimo gydyti populiacijoje, vartojo placebo. Abu gydymo būdai buvo paskirti papildomai prie įprasto gydymo, vykdomo pagal regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių (ŠK) ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Bendrasis sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis sitagliptino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus. Ketinimo gydyti populiacijoje tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo gydomi insulinu ir (arba) sulfonilkarbamido dariniu, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 2,7 %, o placebo vartojusių - 2,5 %; tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą nevartojo insulino ir (arba) sulfonilkarbamido darinio, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 1,0 %, o placebo vartojusių - 0,7 %. Patvirtinto pankreatito reiškinių dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 0,3 %, o placebo vartojusių - 0,2 %. Dapagliflozinas Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos Vertinant 13 saugumo tyrimų populiaciją nustatyta, kad vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos pasireiškė 5,5 % 10 mg dapagliflozino ir 0,6 % placebo vartojusių asmenų. Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis įprastinio gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokios infekcijos dažniau pasireiškė moterims (8,4 % vartojant dapagliflozino ir 1,2 % vartojant placebo), infekcijos pasikartojimo tikimybė buvo didesnė negu naujos infekcijos. DECLARE tyrimo metu genitalijų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota nedaugeliui pacientų: po 2 pacientus dapagliflozino ir placebo grupėse. DAPA-CKD tyrimo metu 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientai patyrė sunkių nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų, o placebo grupėje jų nebuvo. Trys (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientai dėl nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų, nutraukė tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. Sunkių nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų ar lytinių organų infekcijų, dėl kurių tektų nutraukti vaistinio preparato vartojimą, diabetu nesirgusiems pacientams neužfiksuota. Gauta pranešimų apie kartu su genitalijų infekcijomis nustatytus fimozės ir (arba) įgytos fimozės atvejus; kai kuriais atvejais buvo reikalingas apipjaustymas. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Vartojant į rinką SGLT2 pateiktų inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, gauta pranešimų apie tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fournier gangrena) atvejus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrime dalyvavo 17 160 pacientų, sirgusių 2 tipo cukriniu diabetu. Ekspozicijos trukmės mediana buvo 48 mėn., iš viso užfiksuoti 6 Fournier gangrenos atvejai (1 dapagliflozino grupėje ir 5 – placebo grupėje). Hipoglikemija Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis priklausė nuo kitų vaistinių preparatų, vartotų cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu. Per 102 dapagliflozino monoterapijos, papildomo kombinuoto gydymo su metforminu ir papildomo kombinuoto gydymo su sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) gydymo savaites lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis visų gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus (< 5 %). Visų tyrimų metu sunkių hipoglikemijos reiškinių buvo nedažnai, jų dažnis dapagliflozino ir placebo grupių pacientams buvo panašus. Tiriant papildomą kombinuotą gydymą su sulfonilkarbamido ir insulino preparatais, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. 4.5 skyrių). Papildomo kombinuoto gydymo su glimepiridu tyrimo metu lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 ir 48 savaites 10 mg dapagliflozino ir glimepirido derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau (atitinkamai 6 % ir 7,9 %), negu placebo ir glimepirido derinio grupės (atitinkamai 2,1 % ir 2,1%). Tyrimo insulino poveikiui papildyti metu stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 0,5 %, o per 104 savaites – 1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų, per 24 ir 104 savaites placebo ir insulino derinį vartojusių tokių epizodų patyrė 0,5 % pacientų. Lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 40,3 %, o per 104 savaites – 53,1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; tokių pacientų placebo ir insulino derinio grupėje buvo atitinkamai 34,0 % ir 41,6 %. Tyrimo metformino ir sulfonilkarbamido poveikiui papildyti, iki 24 savaičių stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų nepatirta. Lengvos hipoglikemijos epizodų patyrė 12,8 % pacientų, vartojusių dapagliflozino 10 mg dozę, metformino ir sulfonilkarbamido, bei 3,7 % pacientų, vartojusių placebo, metformino ir sulfonilkarbamido. DECLARE tyrimo metu didžiosios hipoglikemijos rizikos padidėjimo vartojant dapagliflozino (palyginus su placebu) nenustatyta. Didžiosios hipoglikemijos atvejų užfiksuota 58 (0,7 %) dapagliflozino ir 83 (1,0 %) placebo vartojusiems pacientams. DAPA-CKD tyrimo metu didžiosios hipoglikemijos atvejų užfiksuota 14 (0,7 %) dapagliflozino ir 28 (1,3 %) placebo grupės pacientams, kurie visi sirgo 2 tipo cukriniu diabetu. Kraujo tūrio sumažėjimas 13 tyrimų saugumo populiacijoje sumažėjusiam kraujo tūriui būdingų reakcijų (apima pranešimus apie dehidrataciją, hipovolemiją arba hipotenziją) užfiksuota 1,1 % 10 mg dapagliflozino ir 0,7 % placebo vartojusių asmenų. Sunkių reakcijų pasireiškė < 0,2 % asmenų, jų dažnis 10 mg dapagliflozino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrimo metu sumažėjusiam kraujo tūrio būdingų reiškinių skaičius gydymo grupėse buvo panašus: jų patyrė atitinkamai 213 (2,5 %) dapagliflozino ir 207 (2,4 %) placebo grupės pacientai. Sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota atitinkamai 81 (0,9 %) ir 70 (0,8 %) dapagliflozino ir placebo grupės pacientų. Šių reiškinių skaičius gydymo grupėse ir pagal amžių, diuretikų vartojimą, kraujospūdį bei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) ar angiotenzino II tipo 1-ą receptorių blokatorių (ARB) vartojimą sudarytuose pogrupiuose buvo iš esmės panašus. Pacientams, kurių pradinis aGFG buvo < 60 ml/min./1,73 m2, kraujo tūrio sumažėjimui būdingų sunkių nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino grupėje užfiksuota 19, placebo – 13 kartų. DAPA-CKD tyrimo metu kraujo tūrio sumažėjimui būdingų reiškinių užfiksuota 120 (5,6 %) dapagliflozino ir 84 (3,9 %) placebo grupės pacientams. Sunkių reiškinių su kraujo tūrio sumažėjimo simptomais užfiksuota 16 (0,7 %) dapagliflozino 15 (0,7 %) placebo grupės pacientų. Diabetinė ketoacidozė 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams DECLARE tyrimo metu, kai vartojimo laikotarpio mediana buvo 48 mėn., DKA reiškinių užfiksuota 27 dapagliflozino 10 mg ir 12 placebo grupės pacientų. Užfiksuoti reiškiniai tolygiai pasiskirstė tyrimo laikotarpiu. 22 iš 27 dapagliflozino grupės pacientų, patyrusių DKA reiškinių, tuo metu vartojo insulino. DKA pasireiškimą skatino tokie faktoriai, kokių ir reikėtų tikėtis 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). DAPA-CKD tyrimo metu DKA reiškinių nebuvo nė vienam dapagliflozino grupės pacientui. 2 tokie reiškiniai užfiksuoti 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems placebo grupės pacientams. Šlapimo takų infekcijos 13 tyrimų saugumo populiacijos pacientams, vartojusiems 10 mg dapagliflozino, šlapimo takų infekcijų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebo (jų dažnis buvo atitinkamai 4,7 % ir 3,5 %, žr. 4.4 skyrių). Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis įprastinio gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims, infekcijos pasikartojimo tikimybė taip pat buvo didesnė anksčiau jomis sirgusiems asmenims. DECLARE tyrimo metu sunkių šlapimo takų infekcijų reiškinių 10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams pasireiškė rečiau negu vartojusiems placebo – užfiksuoti atitinkamai 79 (0,9 %) ir 109 (1,3 %) atvejai. DAPA-CKD tyrimo metu šlapimo takų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota 29 (1,3 %) dapagliflozino ir 18 (0,8 %) placebo grupės pacientų. Dėl šlapimo takų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė 8 (0,4 %) dapagliflozino ir 3 (0,1 %) placebo grupės pacientai. Diabetu nesirgusių pacientų, kuriems pasireiškė šlapimo takų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių ar sunkių nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, abiejose grupėse buvo panašiai – sunkių nepageidaujamų reiškinių patyrė atitinkamai 6 (0,9 %) ir 4 (0,6 %), o nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, – atitinkamai 1 (0,1 %) ir 0 dapagliflozino ir placebo grupių pacientų. Kreatinino koncentracijos padidėjimas Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su kreatinino koncentracijos padidėjimu (pvz., sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas, sutrikusi inkstų funkcija, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis), buvo sugrupuotos. Bendrais 13 tyrimų saugumo duomenimis, šios grupės reakcijų pasireiškė 3,2 % 10 mg dapagliflozino ir 1,8 % placebo vartojusių pacientų. Atitinkamai jų patyrė 1,3 % 10 mg dapagliflozino ir 0,8 % placebo vartojusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali arba nesmarkiai sutrikusi (pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis ≥ 60 ml/min/1,73 m2). Šios reakcijos buvo dažnesnės (18,5 % vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 9,3 % vartojusių placebo) pacientams, kurių pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis buvo nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min/1,73 m2. Tolesnis su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų vertinimas parodė, kad kreatinino koncentracijos serume, palyginus su pradine, pokytis daugumai neviršijo 44 mkmol/l (0,5 mg/dl). Kreatinino koncentracijos padidėjimas nepertraukiamo gydymo metu dažniausiai būdavo trumpalaikis arba praeidavo jį nutraukus. DECLARE tyrimo, kuriame dalyvavo senyvi ir sutrikusią inkstų funkciją (aGFG < 60 ml/min./1,73 m2) turėję pacientai, metu laikui bėgant aGFG mažėjo abiejose grupėse. Dapagliflozino grupės pacientų vidutinis aGFG po 1 metų buvo šiek tiek mažesnis, o po 4 metų – šiek tiek didesnis negu placebo. DAPA-CKD tyrimo metu dapagliflozino ir placebo grupių pacientų aGFG ilgainiui mažėjo. Pradinis (po 14 dienų) vidutinio aGFG sumažėjimas buvo 4 ml/min./1,73 m2 dapagliflozino ir 0,8 ml/min./1,73 m2 – placebo grupės pacientams. Po 28 mėn. aGFG, palyginus su pradiniu, sumažėjimas dapagliflozino grupės pacientams buvo 7,4 ml/min./1,73 m2, placebo – 8,6 ml/min./1,73 m2. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.