Sunitinib G.L. Pharma

Gydymą sunitinibu turi pradėti gydytojas, turintis gydymo vaistiniais preparatais nuo vėžio patirties. Dozavimas GIST ir MILK atvejais rekomenduojama Sunitinib G.L. Pharma dozė yra 50 mg, kurią reikia vartoti per burną kartą per parą 4 savaites iš eilės, po to daryti dviejų savaičių pertrauką (4/2 planas), kad susidarytų pilnas 6 savaičių ciklas. Gydant kNEN, rekomenduojama Sunitinib G.L. Pharma dozė yra 37,5 mg, kurią reikia vartoti per burną vieną kartą per parą, nedarant planuotos pertraukos. Dozės koregavimai Saugumas ir toleravimas Gydant GIST ir MILK gali būti taikomas dozės modifikavimas 12,5 mg intervalais remiantis individualiu saugumu ir toleravimu. Paros dozė negali būti didesnė kaip 75 mg arba mažesnė kaip 25 mg per parą. Gydant kNEN gali būti taikomas dozės modifikavimas 12,5 mg intervalais remiantis individualiu saugumu ir toleravimu. Didžiausia dozė, kuri buvo vartota III fazės kNET tyrimo metu, buvo 50 mg per parą. Gali prireikti dozavimo pertraukimų remiantis individualiu saugumu ir toleravimu. CYP3A4 inhibitoriai/induktoriai Sunitinibo negalima vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais, pavyzdžiui, rifampicinu (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jeigu tai neįmanoma, gali tekti palaipsniui didinti sunitinibo dozę intervalais po 12,5 mg (iki 87,5 mg per parą GIST ir MILK atvejais arba iki 62,5 mg per parą kNEN atveju) atidžiai stebint, kaip pacientas toleruoja tokį gydymą. Sunitinibo negalima vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, pavyzdžiui, ketokonazolu (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, atidžiai stebint, kaip pacientas toleruoja tokį gydymą, sunitinibo dozę gali tekti sumažinti GIST ir MILK atvejais iki mažiausios 37,5 mg per parą arba kNEN atveju iki 25 mg per parą. Turi būti apgalvotas alternatyvių kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurių pajėgumas sužadinti ar slopinti CYP3A4 yra minimalus arba jo nėra, parinkimas. Ypatingos populiacijos Vaikų populiacija Sunitinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų pacientams nenustatyti. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Senyviems pacientams Apytikriai vienas trečdalis klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, kurie vartojo sunitinibo, buvo 65 metų ar vyresni. Nei saugumo, nei veiksmingumo reikšmingų skirtumų, gydant jaunesnius ir senesnius pacientus, nenustatyta. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Skiriant sunitinibo vartoti pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ir B klasės pagal Child-Pugh), pradinės dozės rekomenduojama nekeisti. Sunitinibo vartojimas pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh), netirtas, todėl pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, vartoti sunitinibo rekomenduoti negalima (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Skiriant vartoti sunitinibo pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (nuo lengvo iki sunkaus) arba galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), kuriems atliekamos hemodializės, pradinės dozės keisti nereikia. Vėliau dozės keitimas turi būti pagrįstas individualiu saugumu ir toleravimu (žr. 5.2 skyrių). Vartojimo metodas Sunitinib G.L. Pharma skirtas vartoti per burną. Jo galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Praleidus dozę, pacientas turi nevartoti papildomos dozės. Pacientas turi išgerti paskirtą įprastinę dozę kitą dieną.

Šio vaistinio preparato turi būti vengiama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais, nes gali sumažėti sunitinibo koncentracija plazmoje (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Šio vaistinio preparato reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, nes gali padidėti sunitinibo koncentracija plazmoje (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Odos ir poodinio audinio sutrikimai Pacientus reikia informuoti, kad gydymo sunitinibu metu gali pasireikšti plaukų ar odos depigmentacija. Galimi kiti poveikia odai bei poodiniam audiniui yra odos sausmė, sustorėjimas arba trūkinėjimas, pūslės, arba delnų ir pėdų išbėrimas. Minėtos reakcijos nesikaupia, paprastai jos būna laikinos ir dažniausiai gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Gauta pranešimų apie gangreninės piodermos, kuri paprastai yra laikina ir išnyksta, nutraukus sunitinibo vartojimą, atvejus. Buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas, įskaitant daugiaformės eritemos (DE) atvejus ir atvejus, verčiančius galvoti apie Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą (SJS) bei toksinę epidermio nekrolizę (TEN); kai kurie iš jų buvo mirtini. Jeigu pasireiškia SJS, TEN arba DE požymiai ar simptomai (pvz.: progresuojantis odos išbėrimas, kuris dažnai pasireiškia kartu su pūslėmis arba gleivinės pažeidimu), gydymą sunitinibu reikia nutraukti. Patvirtinus SJS arba TEN diagnozę, gydymo atnaujinti negalima. Kai kuriais atvejais, kai buvo įtarta DE, pacientai toleravo gydymo sunitinibu atnaujinimą mažesne doze po to, kai reakcija išnyko. Kai kurie iš šių pacientų taip pat kartu buvo gydyti kortikosteroidais arba antihistamininiais vaistiniais preparatais (žr. 4.8 skyrių). Kraujavimas ir kraujavimas iš naviko Klinikinių sunitinibo tyrimų ir po vaistinio preparato patekimo į rinką stebėjimo metu nustatyta kraujavimo atvejų, kartais mirtinų, įskaitant kraujavimą iš virškinimo trakto, kvėpavimo organų, šlapimo takų ir į smegenis (žr. 4.8 skyrių). Įprastas kraujavimo reiškinių įvertinimas turi apimti bendrą kraujo tyrimą ir medicininį patikrinimą. Apytikriai pusei solidiniais navikais sirgusių pacientų, patyrusių kraujavimo sutrikimų, kraujavimas iš nosies buvo dažniausia nepageidaujama reakcija. Kai kurie šių kraujavimo iš nosies atvejai buvo sunkūs, bet labai retai mirtini. Buvo pranešta apie kraujavimo iš naviko reiškinius, kartais susijusius su naviko nekroze, kai kurie kraujavimo reiškiniai buvo mirtini. Kraujavimas iš naviko gali prasidėti staiga, o plaučių naviko atveju būti sunkus ir sukelti gyvybei pavojingą skrepliavimą krauju ar kraujavimą iš plaučių. Kraujavimo iš plaučių atvejai, kai kurie iš jų buvo mirtini, buvo nustatyti klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie tokius atvejus pacientams, gydytiems sunitinibu nuo MILK, GIST ir plaučių vėžio. Sunitinibas nėra įteisintas plaučių vėžio gydymui. Pacientai, kuriems kartu taikomas gydymas antikoaguliantais (pvz.: varfarinu, acenokumaroliu), gali būti periodiškai stebimi pagal bendro kraujo tyrimo (kraujo plokštelių), krešėjimo faktorių - protrombino laiko / tarptautinio normalizuoto santykio (PL / TNS) bei gydytojo patikrinimų duomenis. Virškinimo trakto sutrikimai Dažniausiai pasireiškusios virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, pykinimas arba vėmimas, pilvo skausmas, dispepsija ir stomatitas bei burnos skausmas. Buvo taip pat pranešta ir apie ezofagito atvejus (žr. 4.8 skyrių). Nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos gydomos pagalbinėmis priemonėmis, įskaitant vaistinius preparatus, kurie pasižymi vėmimą, viduriavimą ar rūgštingumą slopinančiomis savybėmis. Gauta pranešimų apie sunkius, kartais mirtinus virškinimo trakto sutrikimus, įskaitant virškinimo trakto prakiurimą, sunitinibu gydytiems pacientams, sergantiems piktybinėmis pilvo organų ligomis. Hipertenzija Gauta pranešimų apie hipertenziją, įskaitant sunkią hipertenziją (sistolinis kraujo spaudimas >200 mm Hg arba diastolinis 110 mm Hg), susijusią su sunitinibo vartojimu. Pacientai turi būti patikrinti dėl hipertenzijos ir tinkamai kontroliuojami. Jeigu hipertenzija sunki ir jos sureguliuoti vaistiniais preparatais nepavyksta, rekomenduojama laikinai gydymą nutraukti. Gydymą galima atnaujinti tik tada, kai hipertenzija tinkamai kontroliuojama (žr. 4.8 skyrių). Kraujodaros sutrikimai Buvo praneštas apie bendrojo neutrofilų kiekio ir trombocitų kiekio sumažėjimą, susijusį su sunitinibo vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Minėtų reiškinių nedaugėjo, paprastai jie buvo laikini ir dažniausiai gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Trečios fazės tyrimų duomenimis, nei vienas šių reiškinių nebuvo mirtinas, bet po vaistinio preparato patekimo į rinką retais atvejais pasireiškė mirtinų kraujodaros sutrikimų, įskaitant kraujavimą, susijusį su trombocitopenija, ir su neutropenija susijusias infekcijas. Gydymo sunitinibu pradžioje, taip pat ir vėliau pasireiškė anemija. Pradedant kiekvieną gydymo sunitinibu ciklą, pacientams būtina atlikti bendrą kraujo tyrimą (žr. 4.8 skyrių). Širdies sutrikimai Buvo pranešta, kad sunitinibu gydytiems pacientams pasireiškė širdies ir kraujagyslių reiškinių, įskaitant širdies nepakankamumą, kardiomiopatiją, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimą žemiau nuo apatinės normos ribos, miokarditą, miokardo išemiją ir miokardo infarktą, kai kurie iš jų buvo mirtini. Šie duomenys rodo, kad sunitinibas didina kardiomiopatijos riziką. Ypatingų papildomų sunitinibo sukeltos kardiomiopatijos rizikos veiksnių, kitokių nei specifinis vaistinio preparato poveikis, gydytiems pacientams nenustatyta. Pacientams, kuriems yra šių reiškinių pasireiškimo rizika arba kuriems jų buvo pasireiškę anksčiau, sunitinibo reikia vartoti atsargiai (žr. 4.8 skyrių). Į visus klinikinius sunitinibo tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kuriems per 12 mėnesių prieš pradedant gydyti sunitinibu buvo širdies funkcijos sutrikimų, pavyzdžiui, patirtas miokardo infarktas (įskaitant sunkią ar nestabiliąją krūtinės anginą), atlikta vainikinių ar periferinių arterijų nuosrūvio operacija, pasireiškė stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) simptomų, smegenų kraujotakos sutrikimas ar praeinantis smegenų išemijos priepuolis, plaučių embolija. Nežinoma, ar pacientams, kuriems kartu yra minėtų ligų, gali būti didesnė su sunitinibo vartojimu susijusio kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo rizika. Gydytojams patariama apsvarstyti, ar šią riziką nusveria galima sunitinibo nauda. Sunitinibo vartojimo laikotarpiu reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, ypač tokiems, kuriems yra širdies funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių ir (arba) anksčiau yra buvusi išeminė širdies liga, neatsiranda klinikinių stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) požymių ir simptomų. Prieš pradedant gydymą ir reguliariai gydymo metu sunitinibo vartojantiems pacientams turi būti apgalvotas KSIF įvertinimas. Pacientams, kuriems nėra širdies funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių, turi būti apgalvotas išstūmimo frakcijos įvertinimas prieš pradedant gydymą. Pasireiškus SŠN klinikinių simptomų rekomenduojama nutraukti sunitinibo vartojimą. Jeigu nėra SŠN klinikinių požymių nėra, bet išstūmimo frakcija mažesnė nei 50 % ir sumažėjusi daugiau nei 20 %, palyginti su buvusia prieš gydymą, sunitinibo vartojimą reikia pertraukti ir (arba) sumažinti dozę. QT intervalo pailgėjimas Sunitinibo veikiamiems pacientams buvo nustatytas QT intervalo pailgėjimas ir torsade de pointes. Dėl QT intervalo pailgėjimo gali padidėti skilvelinių aritmijų, įskaitant torsade de pointes, rizika. Sunitinibo turi būti vartojama atsargai pacientams, kuriems anksčia buvo pailgėjęs QT intervalas, pacientams, kurie vartoja antiaritminių vaistinių preparatų arba vaistinių preparatų, galinčių ilginti QT intervalą arba pacientams, kuriems iš anksčiau yra reikšminga širdies liga, bradikardija ar sutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Turi būti ribojama sunitinibo vartojimas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, nes gali padidėti sunitinibo koncentracija plazmoje (žr. 4.2, 4.5 ir 4.8 skyrius). Venų tromboembolijos reiškiniai Buvo praneštas apie su gydymu susijusius venų tromboembolijos reiškinius, įskaitant giliųjų venų trombozę ir plaučių emboliją, sunitinibo vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta mirtimi pasibaigusių plaučių embolijos atvejų. Arterijų tromboembolijos reiškiniai Gauta pranešimų apie arterijų tromboembolijos (ATE) reiškinius, kartais pasibaigusius mirtimi sunitinibu gydytiems pacientams. Dažniausi reiškiniai buvo cerebrovaskulinis priepuolis, praeinantis smegenų išemijos priepuolis ir smegenų infarktas. Be pagrindinės piktybinės ligos ir 65 metų arba vyresnis amžius, su ATE susiję rizikos veiksniai yra hipertenzija, cukrinis diabetas ir anksčiau buvusi tromboembolinė liga. Aneurizmos ir arterijų disekacijos Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (KEAF) reakcijų sekos inhibitorių vartojimas gali paskatinti aneurizmų ir (arba) arterijos disekacijų vystymąsi pacientams, kuriems diagnozuota arba nediagnozuota hipertenzija. Prieš pradedant gydyti Sunitinib G.L. Pharma, reikia atidžiai įvertinti šią riziką pacientams, kuriems nustatyta tokių rizikos veiksnių, kaip hipertenzija arba anksčiau nustatyta aortos aneurizma. Trombinė mikroangiopatija (TMA) Pasireiškus hemolizinei anemijai, trombocitopenijai, nuovargiui, nepastoviai neurologinei būsenai, inkstų sutrikimui ir karščiavimui, turi būti apsvarstyta TMA, įskaitant trombinę trombocitopeninę purpurą (TTP) ir hemolizinį ureminį sindromą (HUS), kurie kartais sukelia inkstų nepakankamumą ar mirtį, diagnozė. Pacientams, kuriems pasireiškia TMA, turi būti nutrauktas sunitinibo vartojimas ir reikalingas neatidėliotina gydymas. Nutraukus vartojimą, TMA reiškiniai išnyko (žr. 4.8 skyrių). Skydliaukės funkcijos sutrikimas Prieš pradedant gydymą, rekomenduojama visiems pacientams atlikti laboratorinius skydliaukės funkcijos tyrimus. Pacientams, kuriems jau yra hipotirozė arba hipertirozė, prieš pradedant gydyti sunitinibu, reikia skirti medicinos praktikoje įprastą šių ligų gydymą. Gydymo sunitinibu metu kas 3 mėnesius reikia įvertinti skydliaukės funkciją. Be to, pacientus gydymo metu reikia atidžiai stebėti ir pacientams, kuriems atsiranda kokių nors skydliaukės funkcijos sutrikimą rodančių požymių ir (arba) simptomų, jeigu kliniškai reikalinga, reikia atlikti laboratorinius skydliaukės funkcijos tyrimus. Pacientams, kuriems paaiškėja skydliaukės funkcijos sutrikimas, reikia taikyti medicinos praktikoje įprastą gydymą. Gydymo sunitinibu metu pastebėta hipotirozė, pasireiškusi gydymo pradžioje, tai pat ir vėliau (žr. 4.8 skyrių). Pankreatitas Sunitinibo vartojusiems pacientams, kuriems buvo įvairių solidinių navikų, nustatytas lipazės ir amilazės aktyvumo padidėjimas. Asmenims, kuriems buvo įvairių solidinių navikų, lipazės aktyvumas padidėjo laikinai, pankreatito požymių ir simptomų beveik nebuvo (žr. 4.8 skyrių). Gauta pranešimų apie sunkius kasos reiškinius, kai kurie iš jų pasibaigė mirtimi. Jeigu atsiranda pankreatito simptomų, pacientui turi būti nutrauktas sunitinibo vartojimas ir taikomas reikiamas palaikomasis gydymas. Hepatotoksinis poveikis Sunitinibu gydytiems pacientams pasireiškė hepatotoksinis poveikis. Mažiau kaip 1 % sunitinibu gydytų pacientų, kuriems buvo solidinių navikų, pastebėtas kepenų funkcijos nepakankamumas, kurio keli atvejai pasibaigė mirtimi. Prieš pradedant gydymą, kiekvieno gydymo ciklo metu ir jeigu kliniškai reikalinga, reikia stebėti kepenų funkcijos tyrimų rodmenis (alanino transaminazės [ALT] ir aspartato transaminazės [AST] aktyvumą bei bilirubino kiekį). Jeigu pasireiškia kepenų funkcijos nepakankamumo simptomų, pacientui turi būti nutrauktas sunitinibo vartojimas ir taikomas reikiamas palaikomasis gydymas (žr. 4.8 skyrių). Inkstų funkcija Gauta pranešimų apie inkstų funkcijos sutrikimą, inkstų nepakankamumą ir (arba) ūminį inkstų nepakankamumą, kurio keli atvejai pasibaigė mirtimi (žr. 4.8 skyrių). Be pagrindinės ligos – inkstų ląstelių karcinomos (ILK), su inkstų funkcijos sutrikimu ar nepakankamumu susiję rizikos veiksniai sunitinibą vartojantiems pacientams buvo senyvas amžius, cukrinis diabetas, esamas inkstų funkcijos sutrikimas, širdies nepakankamumas, hipertenzija, sepsis, dehidracija/hipovolemija ir rabdomiolizė. Ilgalaikio pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunki proteinurija, gydymo sunitinibu saugumas metodiškai neįvertintas. Nustatyta proteinurijos ir retų nefrozinio sindromo atvejų. Prieš pradedant gydymą, rekomenduojama atlikti šlapimo tyrimus ir pacientai turi būti stebimi dėl proteinurijos pasireiškimo ar pasunkėjimo. Pacientams, kuriems pasireiškia nefrozinis sindromas, sunitinibo vartojimą reikia nutraukti. Fistulė Jeigu formuojasi fistulė, gydymą sunitinibu reikia pertraukti. Duomenų apie užsitęsusį sunitinibo vartojimą pacientams, kuriems yra fistulė, yra nedaug (žr. 4.8 skyrių). Žaizdos gijimo sutrikimas Pranešta apie žaizdos gijimo sutrikimo gydant sunitinibu atvejus. Oficialių klinikinių sunitinibo poveikio žaizdos gijimui tyrimų neatlikta. Dėl atsargumo, prieš svarbias chirurgines operacijas gydymą sunitinibu rekomenduojama laikinai pertraukti. Klinikinė patirtis, susijusi su gydymo atnaujinimu po svarbios chirurginės operacijos, yra nedidelė. Todėl sprendimą atnaujinti gydymą sunitinibu po svarbios chirurginės intervencijos reikia priimti, atsižvelgiant į sveikimą po operacijos. Žandikaulio osteonekrozė (ŽON) Pranešta apie ŽON atvejus sunitinibu gydytiems pacientams. Dauguma atvejų pasireiškė pacientams, kurie anksčiau arba kartu buvo gydyti į veną leidžiamais bisfosfonatais, kuriems ŽON yra pripažinta rizika. Todėl jeigu sunitinibo ir į veną leidžiamų bisfosfonatų vartojama arba kartu, arba nuosekliai, reikalinga laikytis atsargumo. Invazinės odontologinės procedūros taip pat yra pripažintas rizikos veiksnys. Prieš gydymą sunitinibu turi būti apgalvotas dantų patikrinimas ir atitinkamų odontologinių profilaktikos priemonių taikymas. Pacientams, kurie anksčiau arba šiuo metu gydomi į veną leidžiamais bisfosfonatais, jeigu įmanoma, reikia vengti invazinių odontologinių procedūrų (žr. 4.8 skyrių). Padidėjęs jautrumas/angioneurozinė edema Jeigu dėl padidėjusio jautrumo pasireiškia angioneurozinė edema, gydymas sunitinibu turi būti pertrauktas ir skirtas įprastas palaikomasis gydymas (žr. 4.8 skyrių). Traukuliai Klinikinių sunitinibo tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie traukulius. Pacientams, kuriems yra traukulių ir požymių (simptomų), atitinkančių laikiną užpakalinės leukoencefalopatijos sindromą (LULS), tokių, kaip hipertenzija, galvos skausmas, budrumo susilpnėjimas, psichikos sutrikimas ir regėjimo netekimas, įskaitant žievinį aklumą, turi būti taikomas neatidėliotinas gydymas, įskaitant hipertenzijos suvaldymą. Rekomenduojama laikinai pristabdyti sunitinibo vartojimą. Tokiai būklei praėjus, gydytojo nuožiūra gydymą galima atnaujinti. Naviko lizės sindromas (NLS) Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato registracijos retai gauta pranešimų apie NLS atvejus (keli iš jų iš jų buvo mirtini) sunitinibu gydytiems pacientams. NLS rizikos veiksniai yra labai išvešėjęs navikas, iš anksčiau esantis lėtinis inkstų nepakankamumas, oligurija, dehidracija, hipotenzija ir rūgščios reakcijos šlapimas. Tokius pacientus reikia atidžiai stebėti ir gydyti, jeigu yra klinikinių indikacijų, bei apsvarstyti, ar nereikia profilaktiškai skirti skysčių. Infekcinės ligos Buvo pranešta apie sunkias infekcines ligas su neutropenija arba be neutropenijos, įskaitant keletą mirtimi pasibaigusių atvejų. Pranešta apie nedažnus nekrotizuojančio fascito, įskaitant tarpvietės fascitą, retkarčiais pasibaigusio mirtimi, atvejus (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškia nekrotizuojantis fascitas, gydymą sunitinibu reikia nutraukti ir nedelsiant pradėti reikiamą gydymą. Hipoglikemija Gydant sunitinibu buvo gauta pranešimų apie sumažėjusį gliukozės kiekį kraujyje, dėl kurio keliais atvejais pasireiškė klinikinių simptomų ir poreikis dėl sąmonės praradimo guldyti į ligoninę. Simptominės hipoglikemijos atveju gydymą sunitinibu reikia laikinai pertraukti. Reikia reguliariai tikrinti cukriniu diabetu sergančių pacientų gliukozės kiekį kraujyje, kad būtų galima įvertinti, ar siekiant sumažinti iki minimumo hipoglikemijos riziką nereikia koreguoti cukriniam diabetui gydyti skiriamo vaistinio preparato dozės (žr. 4.8 skyrių). Hiperamoneminė encefalopatija Vartojant sunitinibo buvo pastebėta hiperamoneminė encefalopatija (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems netikėtai pasireiškia letargija arba psichinės būklės pokyčiai, reikia ištirti amoniako kiekį kraujyje ir imtis tinkamo klinikinio gydymo. Natris Šio vaistinio preparato vienoje kietojoje kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Sunkiausios su sunitinibo vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos, kartais mirtinos, buvo inkstų nepakankamumas, širdies nepakankamumas, plaučių embolija, virškinimo trakto perforacija ir kraujavimai (pvz., kraujavimas iš kvėpavimo takų, virškinimo trakto, naviko, šlapimo takų ir į smegenis). Dažniausios bet kurio sunkumo nepageidaujamos reakcijos (pacientų ,sergančių ILK, GIST ir kNEN registracijos tyrimų duomenimis) buvo apetito sumažėjimas, skonio pojūčio sutrikimas, hipertenzija, nuovargis, virškinimo trakto sutrikimai (pvz.: viduriavimas, pykinimas, stomatitas, dispepsija ir vėmimas), odos spalvos pokyčiai bei delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas. Šie simptomai gali silpnėti tęsiant gydymą. Gydymo metu gali pasireikšti hipotirozė. Vieni iš dažniausių nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą yra kraujodaros sutrikimai (pvz. neutropenija, trombocitopenija ir anemija). Mirtini reiškiniai, kitokie nei išvardyti anksčiau 4.4 skyriuje arba toliau 4.8 skyriuje, kurie laikomi galimai susiję su sunitinibu, buvo šie: daugelio organų sistemų funkcijos nepakankamumas, diseminuota intravaskulinė koaguliacija, kraujavimas į pilvaplėvės ertmę, antinksčių nepakankamumas, pneumotoraksas, šokas ir staigi mirtis. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Toliau pagal organų sistemų klases, dažnumą ir sunkumo laipsnį Nacionalinio vėžio instituto įprastiniai nepageidaujamų reiškinių terminijos kriterijai [NVI-ĮNRTK]) (angl. National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios VTSN, MILK ir kNEN sergantiems pacientams, remiantis 7115 pacientų duomenimis. Taip pat įtrauktos nepageidaujamos reakcijos nustatytos klinikinių tyrimu metu, vaistiniam preparatui esant rinkoje. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas < 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta klinikinių tyrimų metu Organų sistemų klasė | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | | Virusinės infekcinės ligosa Kvėpavimo takų infekcinės ligosb,* Abscesasc,* Grybelių sukeltos infekcinės ligosd Šlapimo takų infekcinės ligos Odos infekcinės ligose Sepsisf,* | Nekrozinis fascitas* Bakterijų sukeltos infekcinės ligosg | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Neutropenija Trombocitope-nija Anemija Leukopenija | Limfopenija | Pancitopenija | Trombinė mikroangiopa-tijah,* | Imuninės sistemos sutrikimai | | | Padidėjęs jautrumas | Angioneurozinė edema | Endokrininiai sutrikimai | Hipotirozė | | Hipertirozė | Tiroiditas | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Apetito sumažėjimasi | Dehidracija Hipoglikemija | | Naviko lizės sindromas* | Psichikos sutrikimai | Nemiga | Depresija | | | Nervų sistemos sutrikimai | Svaigulys Galvos skausmas Skonio pojūčio sutrikimasj | Periferinė neuropatija Parestezija Hipestezija Hiperestezija | Cerebrinis kraujavimas* Cerebrovaskulinis priepuolis* Praeinantis smegenų išemijos priepuolis | Laikinas užpakalinės encefalopatijos sindromas* | Hiperamon-eminė encefalo-patija Akių sutrikimai | | Periorbitalinė edema Akių vokų edema Padidėjęs ašarojimas | | | Širdies sutrikimai | | Miokardo išemijak,* Sumažėjusi išstūmimo frakcijal | Stazinis širdies nepakankamumas Miokardo infarktasm,* Širdies nepakankamumas* Kardiomiopatija* Skystis perikardo ertmėje QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogra-moje | Kairiojo skilvelio nepakankamumas* Torsade de pointes | Kraujagyslių sutrikimai | Hipertenzija | Giliųjų venų trombozė Karščio pylimas Kraujo samplūdis į veidą ir kaklą (paraudimas) | Kraujavimas iš naviko* | | Aneurizmos ir arterijų disekacijos* Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dusulys Kraujavimas iš nosies Kosulys | Plaučių embolija* Skystis pleuros ertmėje* Atsikosėjimas krauju Dusulys dėl pernelyg didelės įtampos Burnos ir ryklės skausmasn Nosies užgulimas Nosies sausumas | Kraujavimas iš plaučių* Kvėpavimo nepakankamumas* | | Virškinimo trakto sutrikimai | Stomatitaso Pilvo skausmasp Vėmimas Viduriavimas Dispepsija Pykinimas Vidurių užkietėjimas | Gastroezofaginio refliukso liga Disfagija Kraujavimas iš virškinimo trakto* Ezofagitas* Pilvo tempimas Diskomfortas pilvo srityje Kraujavimas iš tiesiosios žarnos Kraujavimas iš dantenų Burnos išopėjimas Proktalgija Cheilitas (lūpų gleivinės uždegimas) Hemorojus Liežuvio skausmas Burnos skausmas Burnos džiūvimas Dujų kaupimasis virškinimo trakte Burnos diskomfortas Atsirūgimas | Virškinimo trakto prakiurimasq,* Pankreatitas Išangės fistulė Kolitas | | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | | | Kepenų nepakankamumas* Cholecistitass,* Nenormali kepenų funkcija | Hepatitas | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos spalvos pokyčiai Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas Išbėrimasu Plaukų spalvos pokyčiai Odos sausmė | Odos lupimasis Odos reakcijav Egzema Pūslės Eritema Alopecija Spuogai Niežėjimas Odos pigmentacijos padidėjimas Odos pažeidimas Hiperkeratozė Dermatitas Nagų pažeidimasw | | Daugiaformė eritema* Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas* Gangreninė pioderma Toksinė epidermio nekrolizė* | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Galūnių skausmas Artralgija Nugaros skausmas | Skeleto ir raumenų skausmas Raumenų spazmai Mialgija Raumenų silpnumas | Žandikaulio osteonekrozė Fistulė* | Rabdomiolizė* Miopatija | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Inkstų nepakankamumas* Ūminis inkstų nepakankamumas* Šlapimo spalvos pokytis Proteinurija | Kraujavimas iš šlapimo takų | Nefrozinis sindromas | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Gleivinės uždegimas Nuovargisx Edemay Karščiavimas | Krūtinės skausmas Skausmas Į gripą panaši liga Šaltkrėtis | Pablogėjęs gijimas | | Tyrimai | | Kūno masės sumažėjimas Baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas Lipazės aktyvumo padidėjimas Trombocitų kiekio sumažėjimas Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas Amilazės aktyvumo padidėjimas z Aspartatamino-transferazės aktyvumo padidėjimas Alaninaminotransfera-zės aktyvumo padidėjimas Kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas Kraujospūdžio padidėjimas Šlapimo rūgšties kiekio kraujyje padidėjimas | Kreatinfosfokina-zės aktyvumo padidėjimas Skydliaukę stimuliuojančio hormono koncentracijos kraujyje padidėjimas | | * Įskaitant mirtinus reiškinius Buvo apjungti šie terminai: a Nazofaringitas ir burnos pūslelinė. b Bronchitas, apatinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, pneumonija ir kvėpavimo takų infekcinės ligos. c Abscesas, galūnių abscesas, išangės abscesas, dantenų abscesas, kepenų abscesas, kasos abscesas, tarpvietės abscesas, perirektinis abscesas, tiesiosios žarnos abscesas, poodžio abscesas ir danties abscesas. d Stemplės kandidozė ir burnos kandidozė. e Celiulitas ir odos infekcinės ligos. f Sepsis ir sepsinis šokas. g Pilvo srities abscesas, pilvo sepsis, divertikulitas ir osteomielitas. h Trombinė mikroangiopatija, trombinė trombocitopeninė purpura, hemolizinis ureminis sindromas. i Apetito sumažėjimas ir anoreksija. j Disgeuzija, ageuzija ir skonio pojūčio sutrikimai. k Ūminis vainikinių arterijų sindromas, krūtinės angina, nestabili krūtinės angina, vainikinių arterijų okliuzija, miokardo išemija. l Sumažėjusi / nenormali išstūmimo frakcija. m Ūminis miokardo infarktas, miokardo infarktas, tylus miokardo infarktas. n Burnos ir ryklės bei gerklų skausmas. o Stomatitas ir aftinis stomatitas. p Pilvo skausmas, skausmas apatinėje pilvo dalyje ir skausmas viršutinėje pilvo dalyje. q Virškinimo trakto prakiurimas ir žarnos prakiurimas. r Kolitas ir išeminis kolitas s Cholecistitas ir akalkuliozinis cholecistitas. t Odos pageltimas, odos spalvos pokytis ir pigmentacijos sutrikimas. u Į psoriazę panašus dermatitas, eksfoliacinis išbėrimas, išbėrimas, eriteminis išbėrimas, folikulinis išbėrimas, išplitęs išbėrimas, makulinis išbėrimas, makulopapulinis išbėrimas, papulinis išbėrimas ir niežtintis išbėrimas. v Odos reakcija ir odos sutrikimai. w Nagų sutrikimas ir spalvos pakitimai. x Nuovargis ir astenija. y Veido edema, edema ir periferinė edema. z Amilazė ir amilazės aktyvumo padidėjimas. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Infekcijos ir infestacijos Nustatyta sunkių infekcijos (pasireiškusios su neutropenija arba be jos) atvejų, įskaitant mirtinus atvejus. Buvo pranešta apie nekrotizuojančio fascito, įskaitant tarpvietės, atvejus, kurie retkarčiais pasibaigdavo mirtimi (taip pat žr. 4.4 skyrių). Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai 3 fazės klinikinių tyrimų duomenimis, 3 ir 4 sunkumo laipsnio bendrojo neutrofilų kiekio sumažėjimas nustatytas atitinkamai 10 % ir 1,7 % GIST tyrime, 16 % ir 1,6 % MILK tyrime bei 13 % ir 2,4 % kNEN tyrime dalyvavusių pacientų. 3 fazės klinikinių tyrimų duomenimis, 3 ir 4 sunkumo laipsnio trombocitų kiekio sumažėjimas nustatytas atitinkamai 3,7 % ir 0,4 % GIST tyrime, 8,2 % ir 1,1 % MILK tyrime bei 3,7 % ir 1,2 % kNEN tyrime dalyvavusių pacietų (žr. 4.4 skyrių). 3 fazės GIST tyrimo metu kraujavimas pasireiškė 18 % sunitinibo vartojusių pacientų, palyginti su 17 % pacientų, vartojusių placebą. Gydant anksčiau negydytą MILK, kraujavimas pasireiškė 39 % sunitinibo vartojusių pacientų, palyginti su 11% pacientų, kurie gydyti alfa interferonu (IFN-α). Septyniolikai (4,5 %) sunitinibo vartojusių pacientų, palyginti su 5 (1,7 %) pacientais, vartojusiais IFN-α, pasireiškė 3-iojo laipsnio ar sunkesni kraujavimo reiškiniai. Kraujavimas pasireiškė 26 % sunitinibo vartojusių pacientų, kuriems buvo citokinams atsparus MILK. Kraujavimo reiškiniai, išskyrus kraujavimą iš nosies, pasireiškė 21,7 % pacientų, vartojusių sunitinibo 3-sios fazės kNEN tyrimo metu, palyginti su 9,85 % pacientų, kurie vartojo placebo (žr. 4.4 skyrių). Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie kraujavimą iš naviko maždaug 2 % pacientų, sergančių GIST. Imuninės sistemos sutrikimai Gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant angioneurozinę edemą (žr. 4.4 skyrių). Endokrininiai sutrikimai Dviejų citokinams atsparaus MILK tyrimų metu 7 pacientams (4 %), vartojant sunitinibo, nustatyta nepageidaujama reakcija – hipotirozė; hipotirozė nustatyta 61 (16 %) sunitinibo vartojusių anksčiau negydyto MILK tyrimo pacientų ir 3 (< 1 %) pacientams IFN-α grupėje. Be to, 4 pacientams (2 %), sergantiems citokinams atspariu MILK, padaugėjo tirotropinio hormono (TSH). MILK tyrimų metu iš viso 7 % tiriamųjų klinikiniais simptomais pasireiškė arba laboratoriniais tyrimais buvo nustatyta hipotirozė, kurią reikėjo nedelsiant gydyti. Įgyta hipotirozė pasireiškė 6,2 % VTSN sirgusių pacientų, kurie buvo gydomi sunitinibu, palyginti su 1 % placebo vartotojų. 3 fazės kNEN tyrimo metu hipotirozė pasireiškė 6 pacientams (7,2 %), vartojusiems sunitinibo, ir 1 pacientui (1,2 %), vartojusiam placebo. Skydliaukės funkcija buvo perspektyviai stebima 2 tyrimų, kuriuose dalyvavo krūties vėžiu sergantys pacientai, metu; sunitinibo vartojimas krūties vėžiui gydyti nėra įteisintas. Pirmojo tyrimo metu pranešta, kad hipotirozė pasireiškė 15 (13,6 %) sunitinibo grupės tiriamųjų ir 3 (2,9 %) standartinės priežiūros grupės tiriamiesiems. TSH kiekis kraujyje pagal pranešimus padidėjo 1 pacientui (0,9 %), vartojusiam sunitinibo, ir nei vienam pacientui, kuriam buvo taikyta standartinė priežiūra. Hipertirozė pagal pranešimus nepasireiškė nei vienam sunitinibu gydytam pacientui, bet pasireiškė 1 pacientui (1,0 %), kuriam buvo taikyta standartinė priežiūra. Kito tyrimo metu pranešta, kad hipotirozė pasireiškė iš viso 31 pacientui (13 %), vartojusiam sunitinibo, ir 2 pacientams (0,8 %), vartojusiems kapecitabino. TSH kiekis kraujyje pagal pranešimus padidėjo 12 pacientų (5,0 %), vartojusių sunitinibo, ir nei vienam pacientui, vartojusiam kapecitabino. Hipertirozė pagal pranešimus pasireiškė 4 pacientams (1,7 %), vartojusiems sunitinibo, ir nei vienam pacientui, vartojusiam kapecitabino. TSH kiekis kraujyje pagal pranešimus sumažėjo 3 pacientams (1,3 %), vartojusiems sunitinibo, ir nei vienam pacientui, vartojusiam kapecitabino. T4 kiekis kraujyje pagal pranešimus padidėjo 2 pacientams (0,8 %), vartojusiems sunitinibo, ir 1 pacientui (0,4 %), vartojusiam kapecitabino. T3 kiekis pagal pranešimus padidėjo 1 pacientui (0,8 %), vartojusiam sunitinibo, ir nei vienam pacientui, vartojusiam kapecitabino. Visi su skydliauke susiję reiškiniai, apie kuriuos buvo pranešta, buvo 1–2 sunkumo laipsnio (žr. 4.4 skyrių). Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Buvo pranešta apie dažnesnius hipoglikemijos atvejus kNEN pacientams lyginant su MILK ir GIST. Vis dėlto laikoma, kad daugelis iš šių nepageidaujamų reiškinių, pastebėtų klinikinių tyrimu metu, nebuvo susiję su tiriamu gydymu. (žr. 4.4 skyrių). Nervų sistemos sutrikimai Sunitinibo klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką gauta keletas pranešimų (<1 %), kai kurie iš jų pasibaigė mirtimi, apie tiriamiesiems pasireiškusius traukulius ir radiologinius LULS požymius. Traukulių pastebėta pacientams, kuriems buvo arba nebuvo metastazių galvos smegenyse požymių (žr. 4.4 skyrių). Širdies sutrikimai Klinikinių tyrimų duomenimis, maždaug 2 % sunitinibo vartojusių pacientų, sergančių GIST, 4 % pacientų, sergančių citokinams atspariu MILK, bei 2 % placebo vartojusių GIST pacientų kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) sumažėjo ≥ 20 % ar daugiau nuo apatinės normos ribos. Šis KSIF sumažėjimas neprogresavo ir, gydymą tęsiant, dažnai pagerėdavo. Anksčiau negydyto MILK tyrimo duomenimis, 27 % pacientų, vartojusių sunitinibo, ir 15 % pacientų, kurie gydyti IFN-α, nustatyta mažesnė už apatinę normos ribą KSIF reikšmė. Dviem pacientams(< 1 %), kurie vartojo sunitinibo, diagnozuotas SŠN. Iš pacientų, kuriems buvo GIST, 1,2 % sunitinibo vartojusių ir 1 % placebo vartojusių pacientų pasireiškė širdies nepakankamumas, stazinis širdies nepakankamumas ar kairiojo skilvelio funkcijos nepakankamumas. Patvirtinamojo 3 fazės GIST tyrimo (N = 312) duomenimis, su gydymu susijusių mirtinų širdies reakcijų pasireiškė 1 % pacientų kiekvienoje gydymo grupėje (t. y. sunitinibo ir placebo grupėse). 2 fazės tyrimo, kuriame dalyvavo citokinams atspariu MILK sergantys pacientai, duomenimis, 0,9 % pacientų pasireiškė su gydymu susijęs mirtinas miokardo infarktas; 3 fazės tyrimo, kuriame dalyvavo negydyti MILK pacientai, duomenimis, mirtinų širdies reiškinių pasireiškė 0,6 % pacientų, vartojusių IFN-α, ir 0 % pacientų sunitinibo grupėje. 3 fazės kNEN tyrimo duomenimis, 1 (1 %) pacientui, vartojusiam sunitinibo, pasireiškė su gydymu susijęs mirtinas širdies nepakankamumas. Kraujagyslių sutrikimai Hipertenzija Hipertenzija, apie kurią gauta pranešimų klinikinių tyrimų metu, buvo labai dažna nepageidaujama reakcija. Maždaug 2,7 % pacientų, kuriems pasireiškė hipertenzija, sunitinibo dozė buvo sumažinta arba laikinai nutrauktas jo vartojimas. Nė vienam šių pacientų sunitinibo vartojimas nenutrauktas visam laikui. 4,7 % pacientų, kuriems buvo solidinių navikų, hipertenzija buvo sunki (sistolinis kraujospūdis >200 mm Hg arba diastolinis 110 mm Hg). Hipertenzija pagal pranešimus pasireiškė maždaug 33,9 % sunitinibo vartojančių anksčiau negydytų pacientų, sergančių MILK, palyginti su 3,6 % pacientų, vartojančių IFN-α. Pranešama, kad sunki hipertenzija pasireiškė 12 % anksčiau negydytų pacientų, vartojusių sunitinibo, ir <1 % pacientų, vartojusių IFN-α. Pagal 3 fazės kNEN tyrimo pranešimus hipertenzija pasireiškė 26,5 % pacientų, vartojusių sunitinibo, palyginti su 4,9 % pacientų, vartojusių placebo. Pagal pranešimus sunki hipertenzija pasireiškė 10 % kNEN tyrime dalyvavusių pacientų, vartojusių sunitinibo, ir 3 % pacientų, vartojusių placebo. Venų tromboembolijos reiškiniai Klinikinių tyrimų, įskaitant GIST ir ILK, metu vartojant sunitinibo, maždaug 1,0 % pacientų, kuriems buvo solidinių navikų, patyrė su gydymu susijusių venų tromboembolijos reiškinių. 3 fazės GIST tyrimo metu 7 sunitinibą vartoję pacientai (3 %) patyrė venų tromboembolijos reiškinių, jų nepatyrė nei vienas placebą vartojęs pacientas. 5 iš 7 nustatyta 3 laipsnio, o 2 pacientams – 1 arba 2 laipsnio giliųjų venų trombozė (GVT). Keturiems iš šių 7 GIST pacientų gydymas nutrauktas, pastebėjus pirmųjų GVT požymių. Trylikai (3 %) sunitinibo vartojusių anksčiau negydyto MILK 3 fazės tyrimo pacientų ir 4 (2 %) pacientams, dalyvavusiems 2 citokinams atsparaus MILK tyrimuose, nustatyta venų tromboembolijos reiškinių. Devyniems iš šių pacientų buvo plaučių embolija (1 pacientui 2-ojo, 8 pacientams – 4-ojo laipsnio) ir aštuoniems iš šių pacientų – GVT (1 pacientui –1-ojo, 2 pacientams – 2-ojo, 4 pacientams – 3-iojo ir 1 pacientui – 4-ojo laipsnio). Vienam pacientui, kuriamo citokinams atsparaus MILK tyrimo metu buvo plaučių embolija, reikėjo laikinai nutraukti dozavimą. Pagal negydyto MILK tyrimo pranešimus IFN-α vartojusiems 6 pacientams (2 %) pasireiškė venų tromboembolijos reiškinių; 1 pacientas (<1 %) patyrė 3-iojo laipsnio GVT, o 5 pacientai (1 %) – plaučių emboliją; visi reiškiniai buvo 4-ojo laipsnio. Pagal 3 fazės kNEN tyrimo pranešimus, venų tromboembolijos reiškinių patyrė 1 sunitinibo grupės pacientas (1,2 %) ir 5 placebo grupės (6,1 %) pacientai. Dviem iš šių pacientų, vartojusių placebą, buvo GVT, 1 pacientui 2-ojo laipsnio ir 1 pacientui – 3-iojo laipsnio GVT. Registracijos GIST, MILK ir kNEN tyrimų duomenimis, mirtinų atvejų nebuvo. Mirtimi pasibaigusių reiškinių nustatyta poregistracinio stebėjimo metu. Maždaug 3,1 % pacientų, sergančių GIST, ir maždaug 1,2 % pacientų, sergančių MILK, kurie vartojo sunitinibo 3 fazės klinikinių tyrimų metu, pasireiškė plaučių embolija. Pranešimų apie plaučių embolijos atvejus pacientams, sergantiems kNEN, kurie vartojo sunitinibo 3 fazės tyrimo metu, negauta. Poregistracinio stebėjimo metu nustatyta retų mirtimi pasibaigusių atvejų. Pacientai, kurie per 12 mėnesių prieš tyrimą patyrė plaučių emboliją, nebuvo įtraukti į sunitinibo klinikinius tyrimus. Vartojant sunitinibo 3 fazės registracijos tyrimų metu, maždaug 17,8 % pacientų, kurie sirgo GIST, maždaug 26,7 % pacientų, kurie sirgo MILK, ir maždaug 12 % pacientų, kurie sirgo kNEN, nustatyta plaučių reiškinių (t. y., dusulys, skystis pleuros ertmėje, plaučių embolija ar plaučių edema). Maždaug 22,2 % pacientų, kuriems buvo solidinių navikų, įskaitant GIST ir MILK, vartojant sunitinibo klinikinių tyrimų metu patyrė plaučių reiškinių. Virškinimo trakto sutrikimai Dėl GIST ir MILK sunitinibo vartojantiems pacientams nedažnai (<1 %) pastebėtas pankreatitas. 3 fazės kNEN tyrimo metu apie su gydymu susijusio pankreatito atvejus nepranešta (žr. 4.4 skyrių). Mirtinas kraujavimas iš virškinimo trakto pagal pranešimus pasireiškė 0,98 % pacientų, vartojusių placebą GIST 3 fazės tyrimo metu. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Buvo pranešimų apie kepenų funkcijos sutrikimus, apimančius kepenų funkcijos tyrimų nenormalumus, hepatitą arba kepenų funkcijos nepakankamumą (žr. 4.4 skyrių). Odos ir poodinio audinio sutrikimai Buvo pranešta apie gangreninės piodermos atvejus, kurie dažniausiai buvo laikini ir išnykdavo nutraukus sunitinibo vartojimą (taip pat žr. 4.4 skyrių). Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Buvo pranešta apie miopatijos ir (arba) rabdomiolizės, kartais pasireikšdavusios kartu su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu, atvejus. Pacientus, kuriems atsiranda toksinio poveikio raumenims požymių ar simptomų, turi būti taikomas medicininėje praktikoje įprastas gydymas (žr. 4.4 skyrių). Gauta pranešimų apie fistulės susiformavimo atvejus, kartais susijusius su naviko nekroze ar nykimu, kai kurie iš šių atvejų buvo mirtini (žr. 4.4 skyrių). Pranešta apie ŽON atvejus sunitinibu gydytiems pacientams. Dauguma jų pasireiškė pacientams, kuriems buvo nustatyta ŽON rizikos veiksnių, ypač į veną vartojamų bisfosfonatų ekspozicija ir (arba) anksčiau buvusi odontologinė liga, dėl kurios prireikė invazinių odontologinių procedūrų (taip pat žr. 4.4 skyrių). Tyrimai Ikiklinikiniai tyrimai (in vitro ir in vivo), kurių metu buvo vartojamos didesnės už rekomenduojamą žmogui dozės, parodė, kad sunitinibas gali slopinti širdies veikimo potencialo repoliarizacijos procesą (pvz., ilginti QT intervalą). Didesnis virš 500 ms QTc intervalo pailgėjimas pagal pranešimus pasireiškė 0,5 %, o didesnis kaip 60 ms pokytis, palyginti su buvusiu prieš pradedant gydymą, 1,1 % iš 450 pacientų, kuriems buvo solidinių navikų. Pripažinta, kad abiejų rodmenų pokyčiai gali būti reikšmingi. Maždaug du kartus didesnė sunitinibo koncentracija už tą, kuri būna vartojant gydomąją sunitinibo dozę, ilgina QTcF intervalą (QT intervalą, koreguotą pagal Frideriką). Atlikti QT (koreguoto) intervalo vertinimo tyrimai, kuriuose dalyvavo 24 pacientai, kurių amžius 20–87 metai, sergantys išplitusiu vėžiu. Šio tyrimo duomenys rodo, kad esant gydomajai koncentracijai (3-iąją parą) naudojant pradinės korekcijos per parą metodą bei didesnei nei gydomoji koncentracijai (9-ąją parą) naudojant abu pradinės korekcijos metodus, sunitinibas daro įtaką QTc intervalui (nustatytas vidutinis placebu koreguotas pokytis > 10 ms, 90 % pasikliautinasis intervalas [PI] viršutinė riba >15 ms). Nei vieno paciento QTc rodmuo nebuvo didesnis kaip 500 ms. 3-iąją parą praėjus 24 valandoms po dozės suvartojimo (t. y. numatoma gydomoji koncentracija plazmoje po rekomenduojamos pradinės 50 mg dozės suvartojimo), naudojant pradinės korekcijos per parą metodą, poveikis QTcF pasireiškė, vis dėlto šio reiškinio klinikinė reikšmė neaiški. Taikant išsamiis serijinius EKG vertinimus, kai ekspozicija buvo gydomoji arba didesnė už gydomąją, QTc intervalo pailgėjimo, kuris būtų įvertintas kaip ,,sunkus“ (t. y. 3 ar didesnio laipsnio pagal bendrųjų nepageidaujamų reiškinių terminijos kriterijų [angl. Common Terminology Criteria for Averse Events, CTCAE], 3.0 versiją) nenustatyta nei vienam vertinimui tinkamam arba numatytos gydyti (angl. ITT) populiacijos pacientui. Esant gydomajai koncentracijai plazmoje, didžiausias vidutinis QTcF intervalo (koreguoto pagal Frideriką) pokytis, palyginti su buvusiu prieš tyrimą, buvo 9 ms (90 % PI: 15,1 ms). Esant maždaug 2 kartus didesnei už gydomąją koncentracijai, didžiausias QTcF intervalo pokytis, palyginti su buvusiu prieš tyrimą, buvo 15,4 ms (90 % PI: 22,4 ms). Teigiamai kontrolei vartojant moksifloksaciną (400 mg), vidutinis didžiausias QTcF intervalo pokytis, palyginti su buvusiu prieš tyrimą, buvo 5,6 ms. Nei vienam asmeniui nenustatyta didesnio kaip 2 laipsnio poveikio QTc intervalui (pagal CTCAE 3.0 versiją) (žr. 4.4 skyrių). Ilgalaikis saugumas sergant MILK Ilgalaikis sunitinibo saugumas MILK sergantiems pacientams analizuotas pagal 9 baigtų klinikinių tyrimų, atliktų vaistinio preparato skiriant kaip pirmiausia pasirenkamo, bevacizumabui atsparios ir citokinams atsparios ligos atvejais, 5739 pacientams, iš kurių 807 (14 %) gydyti ≥2 metus ir iki 6 metų, duomenis. Dauguma su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (GSNR) 807 pacientams, sunitinibu gydytiems ilgą laiką, pirmą kartą pasireiškė per pirmuosius 6 mėnesius arba 1 metus, o su laiku jų dažnis išliko stabilus arba sumažėjo, išskyrus hipotirozę, kuri su laiku pasireikšdavo dažniau ir visą 6 metų laikotarpį atsirasdavo naujų atvejų. Manoma, kad ilgalaikis gydymas sunitinibu nesusijęs su naujų rūšių GSNR. Vaikų populiacija Sunitinibo saugumo apibūdinimas pagrįstas 1 fazės dozės eskalavimo tyrimo, 2 fazės atvirojo tyrimo, 1/2 fazės vienos šakos tyrimo ir straipsnių duomenimis, kaip aprašyta toliau. 1 fazės per burną vartojamo sunitinibo dozės eskalavimo tyrime dalyvavo 35 pacientai, iš kurių 30 buvo pediatriniai pacientai (nuo 3 iki 17 metų amžiaus) ir 5 jauni suaugę pacientai (nuo 18 iki 21 metų amžiaus), kuriems buvo gydymui rezistentiškų solidinių navikų; daugumai šių pacientų pagrindinė diagnozė buvo galvos smegenų navikas. Visiems tyrimo dalyviams vaistinis preparatas sukėlė nepageidaujamų reakcijų, iš kurių dauguma buvo sunkios (≥3 toksiškumo laipsnio), įskaitant toksinį poveikį širdžiai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo toksinis poveikis virškinimo traktui (VT), neutropenija, nuovargis ir padidėjęs ALT aktyvumas. Nustatyta, kad nepageidaujamų reakcijų širdžiai rizika buvo didesnė pediatriniams pacientams, kuriems anksčiau taikytas širdies švitinimas arba gydymas antraciklinais, palyginti su pediatriniais pacientais, kuriems toks gydymas netaikytas. Šiems pediatriniams pacientams, kuriems anksčiau netaikytas širdies švitinimas arba gydymas antraciklinais, nustatyta didžiausia toleruojama dozė (MTD) (žr. 5.1 skyrių). Atliktas 2 fazės atvirasis tyrimas, kuriame dalyvavo 29 pacientai, iš kurių 27 buvo vaikai (nuo 3 iki 16 metų amžiaus) ir 2 jauni suaugę (nuo 18 iki 19 metų amžiaus) pacientai, sergantys atsinaujinusia / progresuojančia / gydymui rezistentiška didelio laipsnio glioma (DLG) arba ependimoma. Nė vienoje grupėje nenustatyta 5 laipsnio nepageidaujamų reakcijų. Dažniausi (≥ 10 %) su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo neutrofilų skaičiaus sumažėjimas (6 pacientams [20,7 %]) ir intrakranijinis kraujavimas (3 pacientams [10,3 %]). Atliktas 1/2 fazės vienos grupės tyrimas, kuriame dalyvavo 6 vaikai (nuo 13 iki 16 metų amžiaus), sergantys pažengusiu neoperuojamu GIST. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą buvo viduriavimas, pykinimas, leukocitų skaičiaus sumažėjimas, neutropenija ir galvos skausmas, kiekviena jų pasireiškė 3 pacientams (50,0 %), pagal sunkumą jos buvo 1 arba 2 laipsnio. Keturiems iš 6 pacientų (66,7 %) pasireiškė 3 - 4 laipsnio su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai (3 laipsnio hipofosfatemija, neutropenija ir trombocitopenija, kiekvieną jų atskirai patyrė po 1 pacientą, taip pat 1 pacientui pasireiškė 4 laipsnio neutropenija). Tyrimo metu negauta pranešimų apie sunkius nepageidaujamus reiškinius (SNR) arba 5 laipsnio nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą. Saugumo apibūdinimas tiek klinikiniame tyrime, tiek straipsniuose buvo panašus į saugumo apibūdinimą suaugusiesiems. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.