Tenamid

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh). Nėščioms arba vaisingoms moterims, nenaudojančioms veiksmingos kontracepcijos gydymo teriflunomidu metu ir vėliau, kol jo koncentracija plazmoje yra didesnė kaip 0,02 mg/l (žr. 4.6 skyrių). Prieš pradedant gydymą, reikia įsitikinti, ar nėra nėštumo (žr. 4.6 skyrių). Moterims žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkios imunodeficito būklės, pvz., įgytas (akvizitinis) imunodeficito sindromas (AIDS). Pacientams, kuriems yra reikšmingas kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas arba reikšminga anemija, leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija. Pacientams, sergantiems sunkia aktyvia infekcine liga, kol ji išgydoma (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir atliekamos dializės, nes šioje pacientų grupėje klinikinės patirties nėra. Pacientams, kuriems yra sunki hipoproteinemija (pvz., nefrozinio sindromo atveju).

Gydymą turėtų pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis patirties gydant išsėtinę sklerozę. Dozavimas Suaugusiesiems Suaugusiesiems rekomenduojama teriflunomido dozė yra 14 mg vieną kartą per parą. Vaikų (10 metų ir vyresnių) populiacijai Vaikams (10 metų ir vyresniems) rekomenduojama dozė priklauso nuo kūno svorio: vaikams, kurių kūno svoris > 40 kg: 14 mg vieną kartą per parą; vaikams, kurių kūno svoris ≤ 40 kg: 7 mg vieną kartą per parą (reikia skirti kito gamintojo vaistinius preparatus). Vaikams, kurių stabilus kūno svoris tampa didesnis nei 40 kg, vartojamą dozę reikia pakeisti į 14 mg vieną kartą per parą. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Tenamid reikia atsargiai vartoti 65 metų ir vyresniems pacientams, nes nepakanka duomenų apie vartojimo saugumą ir veiksmingumą. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tačiau neatliekama dializė, dozės keisti nereikia. Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir atliekamos dializės, netirti. Teriflunomido šios populiacijos pacientams vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Teriflunomido draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių). Vaikų (jaunesnių kaip 10 metų) populiacija Teriflunomido saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 10 metų neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Plėvele dengtos tabletės skirtos vartoti per burną. Tabletes reikia nuryti nepažeistas užgeriant vandeniu. Plėvele dengtos tabletės gali būti vartojamos kartu su maistu arba nevalgius.

Paciento stebėjimas Prieš gydymą Prieš pradedant gydymą teriflunomidu, reikia įvertinti: kraujospūdį; alaninaminotransferazės (ALT) / serumo gliutamatpiruvattransferazės (SGPT) aktyvumą; bendrą kraujo ląstelių skaičių, įskaitant leukogramą, ir trombocitų skaičių. Gydymo metu Gydant teriflunomidu, reikia stebėti: kraujospūdį; reikia stebėti periodiškai; alaninaminotransferazės (ALT) / serumo gliutamatpiruvattransferazės (SGPT) aktyvumą; kepenų fermentų aktyvumą reikia vertinti ne rečiau kaip kas keturias savaites pirmuosius 6 gydymo mėnesius ir reguliariai po to; papildomo stebėjimo reikalingumą reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu Tenamid skiriamas pacientams, kurie jau serga kepenų liga, vartoja kitų hepatotoksinį poveikį sukelti galinčių vaistinių preparatų, ar atsižvelgiant į klinikinius požymius ir simptomus, pvz., nepaaiškinamą pykinimą, vėmimą, pilvo skausmą, nuovargį, anoreksiją ar geltą ir (arba) tamsios spalvos šlapimą. Pirmuosius 6 gydymo mėnesius kepenų fermentų aktyvumą reikia vertinti kas dvi savaites, o po to ne trumpiau kaip 2 metus nuo gydymo pradžios – ne rečiau kaip kas 8 savaites; jeigu ALT (SGPT) aktyvumas padidėja ir viršutinę normos ribą viršija 2–3 kartus, tyrimus reikia kartoti kas savaitę; bendrą kraujo ląstelių skaičių, remiantis gydymo metu pasireiškusiais klinikiniais požymiais ir simptomais (pvz., infekcinės ligos). Pagreitintos eliminacijos procedūra Teriflunomidas iš plazmos eliminuojamas lėtai. Netaikant pagreitintos eliminacijos procedūros, mažesnė kaip 0,02 mg/l koncentracija plazmoje pasiekiama vidutiniškai per 8 mėnesius, nors dėl individualių skirtumų, atskirais atvejais medžiagos šalinimas gali trukti iki 2 metų. Pagreitintos eliminacijos procedūra gali būti naudojama bet kuriuo metu, nutraukus teriflunomido vartojimą (informacijos apie procedūrą pateikiama 4.6 ir 5.2 skyriuose). Poveikis kepenims Buvo pastebėtas kepenų fermentų suaktyvėjimas teriflunomido vartojančių pacientų organizme (žr. 4.8 skyrių). Šis suaktyvėjimas pasireiškė dažniausiai per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Gydymo teriflunomidu metu buvo vaistinių preparatų sukelto kepenų pažeidimo (angl. drug-induced liver injury, DILI) atvejų, kai kurie jų buvo pavojingi gyvybei. Dauguma DILI atvejų pasireiškė praėjus kelioms savaitėms ar keliems mėnesiams nuo gydymo teriflunomidu pradėjimo, tačiau DILI gali pasireikšti ir po ilgesnio vartojimo. Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo ir DILI pasireiškimo rizika vartojant teriflunomido gali būti didesnė pacientams, jau sergantiems kepenų liga, tuo pat metu gydomiems kitais hepatotoksinį poveikį sukelti galinčiais vaistiniais preparatais ir (arba) vartojantiems daug alkoholio. Dėl to pacientus būtina atidžiai stebėti, ar jiems neatsiranda kepenų pažeidimo požymių ir simptomų. Jeigu įtariamas kepenų pažeidimas, būtina nutraukti gydymą teriflunomidu ir apsvarstyti pagreitintos eliminacijos procedūros reikalingumą. Jeigu patvirtinamas kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (daugiau kaip 3 kartus viršijantis VNR), gydymą teriflunomidu reikia nutraukti. Jeigu gydymas nutraukiamas, kepenų funkcijos tyrimus reikia atlikinėti tol, kol transaminazių aktyvumas taps normalus. Hipoproteinemija Daug teriflunomido prisijungia prie baltymų, ir jungimasis priklauso nuo albumino koncentracijos, todėl tikėtina, kad nesusijungusio teriflunomido koncentracija plazmoje turėtų būti didesnė pacientams, kuriems yra hipoproteinemija (pvz., nefrozinio sindromo atveju). Teriflunomido draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra būklių su sunkia hipoproteinemija. Kraujospūdis Gydymo teriflunomidu metu gali padidėti kraujospūdis (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą teriflunomidu ir periodiškai po to turi būti matuojamas kraujospūdis. Padidėjusį kraujospūdį reikia tinkamai gydyti prieš gydymą teriflunomidu ir jo metu. Infekcinės ligos Gydymo teriflunomidu pradžią reikia atidėti pacientams, sergantiems sunkia aktyvia infekcine liga, kol išgydomi. Placebu kontroliuojamuose tyrimuose nebuvo pastebėta sunkių infekcinių ligų padažnėjimo, gydant teriflunomidu (žr. 4.8 skyrių). Gauta pranešimų apie pūslelinės (herpes) viruso sukeltų infekcinių ligų, įskaitant burnos pūslelinę ir juostinę pūslelinę (herpes zoster), atvejus vartojant teriflunomido (žr. 4.8 skyrių), kai kurie jų buvo sunkūs, įskaitant pūslelinės viruso sukeltą meningoencefalitą ir išsisėjusią pūslelinę. Toks poveikis gali pasireikšti bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Remiantis imunomoduliaciniu teriflunomido poveikiu, jeigu pacientas suserga bet kokia sunkia infekcine liga, reikia įvertinti, ar nereikia stabdyti gydymo Tenamid, ir prieš atnaujinant gydymą, iš naujo įvertinti gydymo naudą ir riziką. Dėl pusinės eliminacijos laiko pailgėjimo galima apsvarstyti, ar taikyti pagreitintą eliminaciją kolestiraminu ar aktyvintąja anglimi. Pacientams, vartojantiems Tenamid, turėtų būti paaiškinta, kad praneštų apie infekcijos požymius gydytojui. Pacientams, sergantiems aktyviomis ūminėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis, negalima pradėti gydymo Tenamid, kol infekcija (-os) nebus išgydyta (-os). Teriflunomido saugumas asmenims, sergantiems latentine tuberkulioze, nežinomas, nes klinikinių tyrimų metu nebuvo sistemingai atliekamas atrankinis tuberkuliozės tyrimas. Pacientai, kurių tuberkuliozės atrankinis tyrimas yra teigiamas, prieš pradedant vaistinio preparato vartojimą turi būti gydomi pagal įprastą medicininę praktiką. Kvėpavimo takų reakcijos Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo gauta pranešimų apie intersticinės plaučių ligos (IPL) ir plautinės hipertenzijos atvejus gydant teriflunomidu. Rizika gali būti padidėjusi pacientams, kuriems IPL jau buvo pasireiškusi anksčiau. IPL gali pasireikšti ūmiai bet kuriuo gydymo metu įvairiais klinikiniais požymiais. IPL gali lemti mirtį. Naujai prasidėję ar pasunkėję plaučių simptomai, pvz., nuolatinis kosulys ir dusulys, gali būti pagrindas nutraukti gydymą ir atlikti tolesnius tyrimus, jeigu reikia. Jeigu reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, reikia apsvarstyti, ar nereikia pradėti pagreitintos eliminacijos procedūros. Hematologinis poveikis Nustatytas vidutinis leukocitų skaičiaus sumažėjimas mažiau kaip 15 %, palyginti su pradiniu rodmeniu (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą, dėl atsargumo turi būti prieinami neseniai atlikto bendrojo kraujo ląstelių tyrimo, įskaitant skirtingų leukocitų ir trombocitų skaičiaus, duomenys, taip pat bendrojo kraujo ląstelių tyrimo duomenys turi būti įvertinami gydymo metu ir kai yra indikacijų, atsižvelgiant į klinikinius požymius ir simptomus (pvz., infekcinių ligų). Pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą buvo anemija, leukopenija ir (arba) trombocitopenija, taip pat pacientams, kurių sutrikusi kaulų čiulpų funkcija arba yra kaulų čiulpų slopinimo rizika, hematologinių sutrikimų rizika yra didesnė. Jeigu toks poveikis pasireiškia, reikia apsvarstyti, ar taikyti pagreitintos eliminacijos procedūrą (žr. aukščiau), norint sumažinti teriflunomido koncentraciją plazmoje. Sunkių hematologinių reakcijų, įskaitant pancitopeniją, atvejais, reikia nutraukti gydymą Tenamid ir bet kokiais kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistiniais preparatais ir apsvarstyti, ar taikyti pagreitintos teriflunomido eliminacijos procedūrą. Odos reakcijos Gauta pranešimų apie vartojant Tenamid pasireiškusias sunkias ir kartais mirtinas odos reakcijas, įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą (angl. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksinę epidermio nekrolizę (TEN) ir vaistinio preparato sukeltą reakciją su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Pastebėjus odos ir (arba) gleivinių reakcijas (opinį stomatitą), kurios kelia sunkių generalizuotų svarbių odos reakcijų įtarimą (Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė – Lajelio (Lyell) sindromas arba vaistinio preparato sukelta reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais), teriflunomido ir bet kokio kito galimai susijusio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti ir nedelsiant pradėti pagreitintos eliminacijos procedūrą. Tokiais atvejais pacientą vėliau vėl gydyti teriflunomidu draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Naujai pasireiškusi psoriazė (įskaitant pustulinę psoriazę) ir buvusios psoriazės pasunkėjimas pastebėtas vartojant teriflunomidą. Atsižvelgiant į paciento ligą ir ligos istoriją reikėtų apsvarstyti gydymo nutraukimo ir paspartinto išskyrimo procedūros atlikimo galimybę. Periferinė neuropatija Buvo pranešta apie periferinės neuropatijos atvejus Tenamid vartojantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Daugumos pacientų būklė pagerėjo, nutraukus Tenamid vartojimą. Vis dėlto galutinės baigtys buvo labai įvairios, t. y. kai kuriems pacientams neuropatija išnyko, o kai kuriems simptomai išliko. Jeigu Tenamid vartojančiam pacientui pasireiškia periferinė neuropatija, būtina apsvarstyti, ar reikia nutraukti gydymą Tenamid ir atlikti pagreitintos eliminacijos procedūrą. Vakcinacija Dviejų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad vakcinacija neaktyviu neoantigenu (pirmoji vakcinacija) ar kartotinai į organizmą patenkančiu antigenu (kartotinė ekspozicija) gydymo Tenamid metu buvo saugios ir veiksmingos. Gyvų susilpnintų vakcinų vartojimas gali didinti infekcijų riziką ir todėl jų reikia vengti. Gydymas imunosupresiniais preparatais arba imunomoduliatoriais Kadangi leflunomidas yra pirminis teriflunomido junginys, kartu skirti teriflunomidą ir leflunomidą nerekomenduojama. Priešnavikinis gydymas arba imunosupresinis gydymas kartu su gydymu IS nebuvo tirtas. Saugumo tyrimai, kuriuose teriflunomidas iki vienerių metų buvo vartotas kartu su beta interferonu arba glatiramero acetatu, neparodė jokių specialių saugumo problemų, tačiau buvo pastebėtas nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas, palyginti su teriflunomido monoterapija. Ilgalaikis šių derinių vartojimo saugumas gydant išsėtinę sklerozę nenustatytas. Gydymo keitimas į Tenamid arba Tenamid keitimas kitu vaistiniu preparatu Remiantis klinikiniais duomenimis, susijusiais su teriflunomido vartojimu kartu su beta interferonu arba glatiramero acetatu, nereikia laukti kurį nors laikotarpį, pradedant gydymą teriflunomidu po beta interferono arba glatiramero acetato vartojimo, arba pradedant gydymą beta interferonu arba glatiramero acetatu po teriflunomido vartojimo. Dėl ilgo natalizumabo pusinio periodo, galima bendra ekspozicija ir dėl to gali kartu pasireikšti imuninis poveikis iki 2–3 mėnesių po natalizumabo vartojimo nutraukimo, jeigu iš karto pradedamas gydymas Tenamid. Todėl reikia imtis atsargumo priemonių pacientams, kuriems gydymas natalizumabu keičiamas į Tenamid. Atsižvelgiant į fingolimodo pusinį periodą, reikia 6 savaičių pertraukos, kad šis vaistinis preparatas pasišalintų iš kraujotakos, ir nuo 1 iki 2 mėnesių laikotarpio, kad limfocitai grįžtų į įprastas normos ribas po fingolimodo vartojimo nutraukimo. Šiuo laikotarpiu pradėjus vartoti Tenamid, galima bendra ekspozicija su fingolimodu. Tai gali sukelti papildomą poveikį imuninei sistemai, todėl reikia būti atsargiems. IS sergantiems pacientams mediana t1/2z buvo maždaug 19 dienų po kartotinių 14 mg dozių. Jeigu nusprendžiama nutraukti gydymą Tenamid, per 5 pusinių periodų laikotarpį (maždaug 3,5 mėn., nors kai kuriems pacientams gali trukti ir ilgiau) pradėjus gydyti kitais vaistiniais preparatais, galima bendra ekspozicija su Tenamid. Tai gali sukelti papildomą poveikį imuninei sistemai, todėl reikia būti atsargiems. Poveikis nustatant jonizuoto kalcio koncentraciją Gydant leflunomidu ir (arba) teriflunomidu (aktyvusis leflunomido metabolitas), priklausomai nuo naudojamo jonizuoto kalcio analizatoriaus (pvz., kraujo dujų analizatorius), matuojant jonizuoto kalcio koncentraciją gali būti neteisingai rodomos sumažėjusios vertės. Todėl pacientams, gydomiems leflunomidu arba teriflunomidu, nustatytą sumažėjusį jonizuoto kalcio koncentraciją būtina dar kartą patikrinti. Jeigu nustatytos vertės kelia abejonių, rekomenduojama ištirti bendrą pagal albuminą koreguotą kalcio koncentraciją serume. Vaikų populiacija Pankreatitas Su vaikais atlikto klinikinio tyrimo metu teriflunomido vartojantiems pacientams buvo nustatyta pankreatito (kartais ūminio) atvejų (žr. 4.8 skyrių). Klinikiniai simptomai buvo pilvo skausmas, pykinimas ir (arba) vėmimas. Tokiems pacientams buvo padidėjęs amilazės ir lipazės aktyvumas kraujo serume. Laikotarpis iki pasireiškimo buvo nuo kelių mėnesių iki trejų metų. Pacientus būtina informuoti apie pankreatitui būdingus simptomus. Jeigu įtariamas pankreatitas, būtina ištirti kasos fermentų aktyvumą ir susijusius laboratorinius parametrus. Jeigu pankreatito diagnozė patvirtinama, būtina nutraukti teriflunomido vartojimą ir pradėti pagreitintos eliminacijos procedūrą (žr. 5.2 skyrių). Laktozė Tenamid tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Natris Šio vaistinio preparato tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Nepageidaujamos reakcijos teriflunomidu (7 mg ir 14 mg) gydytiems pacientams, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo atitinkamai: galvos skausmas (17,8 %, 15,7 %), viduriavimas (13,1 %, 13,6 %), ALT aktyvumo padidėjimas (13 %, 15 %), pykinimas (8 %, 10,7 %) ir alopecija (9,8 %, 13,5 %). Galvos skausmas, viduriavimas, pykinimas ir alopecija dažniausiai buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo, laikini ir dėl jų nedažnai prireikdavo nutraukti gydymą. Teriflunomidas yra pagrindinis leflunomido metabolitas. Leflunomido saugumo duomenys, nustatyti reumatoidiniu artritu ar psoriaziniu artritu sergantiems pacientams gali būti svarbūs ir skiriant teriflunomido IS sergantiems pacientams. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Teriflunomidas buvo vertintas suaugusiems pacientams, sergantiems recidyvuojančios IS (recidyvuojanti išsėtinė sklerozė, angl., Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) formomis, iš viso 2 267 pacientai vartojo teriflunomido (1 155 vartojo 7 mg teriflunomido dozę, o 1 112 – 14 mg teriflunomido dozę) vieną kartą per parą maždaug 672 dienas (mediana) keturiuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose (1 045 ir 1 002 pacientai vartojo atitinkamai 7 mg ir 14 mg teriflunomido dozes) ir viename tyrime su veikliuoju palyginamuoju preparatu (110 pacientų kiekvienoje iš gydymo teriflunomidu grupėje). Toliau pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias placebu kontroliuojamųjų teriflunomido tyrimų metu buvo pranešta suaugusiems pacientams, nustatytos klinikinių tyrimų su suaugusiais pacientais metu, vartojant 7 mg ar 14 mg teriflunomido dozę. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10,), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas < 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Organų sistemos klasė | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Labai retas | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | | Gripas, viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, šlapimo takų infekcinė liga, bronchitas, sinusitas, faringitas, cistitas, virusinis gastroenteritas, pūslelinės (herpes) viruso sukeltos infekcinės ligos*, dantų infekcija, laringitas, pėdų grybelis | Sunkios infekcinės ligos, įskaitant sepsįa | | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | | Neutropenijab, anemija | Lengva trombocitopenija (trombocitų < 100 g/l) | | | Imuninės sistemos sutrikimai | | Lengvos alerginės reakcijos | Padidėjusio jautrumo reakcijos (ūminės ar vėlyvosios), įskaitant anafilaksiją ir angioneurozinę edemą | | | Psichikos sutrikimai | | Nerimas | | | | Nervų sistemos sutrikimai | Galvos skausmas | Parestezija, išialgija, riešo kanalo sindromas | Hiperestezija, neuralgija, periferinė neuropatija | | | Širdies sutrikimai | | Palpitacijos | | | | Kraujagyslių sutrikimai | | Hipertenzijab | | | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | | | Intersticinė plaučių liga | | | Plautinė hipertenzija Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas, pykinimas | Pankreatitasb,c, viršutinės pilvo dalies skausmas, vėmimas, dantų skausmas | Stomatitas, kolitas | | | , Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Alaninamino-transferazės (ALT) aktyvumo padidėjimasb | Gama gliutamil-transferazės (GGT) aktyvumo padidėjimasb aspartatamino-transferazės (AST) aktyvumo padidėjimasb | | Ūminis hepatitas | | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas (angl. drug-induced liver injury, DILI) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | | | Dislipidemija | | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Alopecija | Išbėrimas, spuogai | Nagų sutrikimai, psoriazė (įskaitant pustulinę psoriazę)a,b, sunkios odos reakcijosa | | | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | Griaučių raumenų skausmas, mialgija, artralgija | | | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Poliakiurija | | | | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | Menoragija | | | | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | | Skausmas, astenijaa | | | | Tyrimai | | Kūno masės sumažėjimas, neutrofilų skaičiaus sumažėjimasb, leukocitų skaičiaus sumažėjimasb, kreatino fosfokinazės aktyvumo kraujyje padidėjimas | | | | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | | | Potrauminis skausmas | | | a Žiūrėti išsamių aprašymų skyrių b Žiūrėti 4.4 skyrių c Pasireiškimo dažnis vaikams „dažnas“, remiantis kontroliuojamo tyrimo su vaikais duomenimis; pasireiškimo dažnis suaugusiesiems „nedažnas“. * Žr. 4.4 skyrių. Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas Alopecija Apie alopeciją, pasireiškusią plaukų išretėjimu, mažesniu plaukų tankumu, plaukų slinkimu kartu su plaukų struktūros pokyčiais ar be jų, pranešė 13,9 % pacientų, gydytų 14 mg teriflunomido doze, palyginti su 5,1 % pacientų, vartojusių placebo. Dauguma atvejų buvo apibūdinti kaip difuziniai arba viršugalvio (nepranešta apie visišką plaukų nuslinkimą), dažniausiai pasireiškė per pirmuosius 6 mėnesius ir išnyko 121 iš 139 (87,1 %) 14 mg teriflunomido dozę vartojusių pacientų. Dėl alopecijos gydymas buvo nutrauktas 1,3 % 14 mg teriflunomido dozės grupės pacientų, palyginti su 0,1 % placebo grupėje. Poveikis kepenims Placebu kontroliuojamų tyrimų su suaugusiais pacientais metu buvo gauti tokie duomenys: ALT aktyvumo padidėjimas (remiantis laboratoriniais duomenimis), palyginti su pradine reikšme (saugumo populiacija placebu kontroliuojamuose tyrimuose) | ALT aktyvumo padidėjimas (remiantis laboratoriniais duomenimis), palyginti su pradine reikšme (saugumo populiacija placebu kontroliuojamuose tyrimuose) | ALT aktyvumo padidėjimas (remiantis laboratoriniais duomenimis), palyginti su pradine reikšme (saugumo populiacija placebu kontroliuojamuose tyrimuose) | placebas (N=997) | Teriflunomidas, 14 mg (N=1002) > 3 VNR | 66/994 (6,6 %) | 80/999 (8,0 %) > 5 VNR | 37/994 (3,7 %) | 31/999 (3,1 %) > 10 VNR | 16/994 (1,6 %) | 9/999 (0,9 %) > 20 VNR | 4/994 (0,4 %) | 3/999 (0,3 %) ALT > 3 VNR ir TBILI > 2 VNR | 5/994 (0,5 %) | 3/999 (0,3 %) Nežymiai padidėjęs transaminazių aktyvumas, kai ALT aktyvumas padidėjo mažiau arba buvo tris kartus didesnis už VNR, buvo dažniau stebėtas gydymo teriflunomidu grupėse, palyginti su placebu. Aktyvumo padidėjimo trimis kartais virš VNR ir didesnio dažnis gydymo grupėse buvo panašus. Šis transaminazių aktyvumo padidėjimas išmatuotas daugiausiai per pirmuosius 6 gydymo mėnesius ir buvo grįžtamas nutraukus gydymą. Atsistatymo laikotarpio kitimo sritis – nuo mėnesių iki metų. Poveikis kraujospūdžiui Placebu kontroliuojamų tyrimų su suaugusiais pacientais metu buvo nustatyti tokie duomenys: - sistolinis kraujospūdis buvo > 140 mm Hg 19,9 % pacientų, vartojusių 14 mg/parą teriflunomido, palyginti su 15,5 % pacientų, vartojusių placebo; - sistolinis kraujospūdis buvo > 160 mm Hg 3,8 % pacientų, vartojusių 14 mg/parą teriflunomido, palyginti su 2,0 % pacientų, vartojusių placebo; - diastolinis kraujospūdis buvo > 90 mm Hg 21,4 % pacientų, vartojusių 14 mg/parą teriflunomido, palyginti su 13,6 % pacientų, vartojusių placebo. Infekcijos Placebu kontroliuojamuose tyrimuose su suaugusiais pacientais nebuvo pastebėta sunkių infekcinių ligų padažnėjimo, gydant 14 mg teriflunomido (2,7 %), palyginti su placebu (2,2 %). Sunkių oportunistinių infekcijų pasireiškė 0,2 % pacientų kiekvienoje grupėje. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie sunkias infekcines ligas (įskaitant sepsį), kurios kartais buvo mirtinos. Hematologinis poveikis Vidutinis leukocitų (angl. white blood cell, WBC) skaičiaus sumažėjimas (< 15 % nuo pradinio rodmens, daugiausia sumažėjant neutrofilų ir limfocitų skaičiui) buvo pastebėtas placebu kontroliuojamuose teriflunomido tyrimuose su suaugusiais pacientais, nors kai kuriems pacientams buvo pastebėtas didesnis sumažėjimas. Vidutinio skaičiaus sumažėjimas, palyginti su pradiniu rodmeniu, pasireiškė per pirmąsias 6 savaites ir palaipsniui stabilizavosi gydymo metu, tačiau išliko sumažėjęs (sumažėjimas mažiau nei 15 %, palyginti su pradiniu rodmeniu). Poveikis eritrocitų (angl. red blood cell, RBC) (< 2 %) ir trombocitų skaičiui (< 10 %) buvo mažesnis. Periferinė neuropatija Placebu kontroliuojamų tyrimų su suaugusiais pacientais duomenimis, periferinė neuropatija, įskaitant polineuropatiją ir mononeuropatiją (pvz., riešo kanalo sindromas), dažniau pasireiškė teriflunomido vartojusiems pacientams nei placebo vartojusiems pacientams. Pagrindinių placebu kontroliuojamų tyrimų metu nervų laidumo tyrimais patvirtintas periferinės neuropatijos dažnis buvo 1,9 % (17 pacientų iš 898) vartojusių 14 mg teriflunomido, palyginti su 0,4 % (4 pacientai iš 898) pacientų, vartojusių placebo. 5 pacientams, kurie vartojo 14 mg teriflunomido, gydymas buvo nutrauktas dėl periferinės neuropatijos. Nutraukus gydymą, buvo pranešta apie 4 iš šių pacientų pasveikimą. Gerybinis, piktybinis ir nenurodytas navikas (įskaitant cistas ir polipus) Klinikinių tyrimų metu duomenų apie vėžio riziką didinantį teriflunomido poveikį negauta. Vartojant kai kurių kitų imuninę sistemą veikiančių vaistinių preparatų, vėžio (ypač limfoproliferacinių sutrikimų) atsiradimo rizika didėja (tai klasei būdingas poveikis). Sunkios odos reakcijos Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie sunkias odos reakcijas, pasireiškusias gydant teriflunomidu (žr. 4.4 skyrių). Astenija Placebu kontroliuotų tyrimų su suaugusiais pacientais metu astenijos dažnis buvo 2,0 %, 1,6 % ir 2,2 % atitinkamai placebo, 7 mg teriflunomido dozės ir 14 mg teriflunomido vartojusiųjų grupėse. Psoriazė Placebu kontroliuojamų tyrimų metu psoriazės dažnis buvo 0,3 %, 0,3 % ir 0,4 % atitinkamai placebo, 7 mg teriflunomido ir 14 mg teriflunomido vartojusiųjų grupėse. Virškinimo trakto sutrikimai Po vaistinio preparato registracijos gauta nedažnų pranešimų apie pankreatito, įskaitant nekrotizuojantį pankreatitą ir kasos pseudocistą, atvejus suaugusiesiems. Kasos reiškinių gali atsirasti bet kuriuo gydymo teriflunomidu laikotarpiu ir gali prireikti hospitalizavimo ir (arba) koreguojamojo gydymo. Vaikų populiacija Kasdien teriflunomido vartojusiems vaikams (nuo 10 iki 17 metų) stebėtos saugumo savybės iš esmės buvo panašios į nustatytas suaugusiems pacientams. Vis dėlto su vaikais atlikto tyrimo metu (166 pacientai: 109 teriflunomido grupėje ir 57 placebo grupėje) dvigubai koduotos fazės laikotarpiu apie pankreatito atvejus pranešta 1,8 % (2/109) teriflunomidu gydytų pacientų ir nė vienam placebo vartojusiam pacientui. Dėl vieno iš šių reiškinių prireikė hospitalizavimo ir koreguojamojo gydymo. Tyrimo atviros fazės laikotarpiu teriflunomidu gydant vaikus, buvo pranešta apie 2 papildomus pankreatito atvejus (vienas buvo praneštas kaip sunkus reiškinys, kitas – kaip nedidelio intensyvumo nesunkus reiškinys) ir vieną sunkaus ūminio pankreatito atvejį (su pseudopapiloma). Du iš šių 3 pacientų dėl pankreatito reikėjo hospitalizuoti. Tokiems pacientams pasireiškę klinikiniai simptomai buvo pilvo skausmas, pykinimas ir (arba) vėmimas bei amilazės ir lipazės aktyvumo padidėjimas kraujo serume. Visi pacientai pasveiko nutraukus gydymą, atlikus pagreitintos eliminacijos procedūrą (žr. 4.4 skyrių) ir skyrus koreguojamąjį gydymą. Apie toliau išvardytas nepageidaujamas reakcijas dažniau pranešta vaikų populiacijoje, palyginti su suaugusiųjų populiacija. Apie alopeciją pranešta 22,0 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 12,3 % placebo vartojusių pacientų. Apie infekciją pranešta 66,1 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 45,6 % placebo vartojusių pacientų. Iš jų vartojant teriflunomido dažniausiai pranešta apie nazofaringitą ir viršutinių kvėpavimo takų infekcijas. Apie KFK aktyvumo padidėjimą pranešta 5,5 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 0 % placebo vartojusių pacientų. Dauguma atvejų buvo susiję su dokumentuotu fiziniu krūviu. Apie paresteziją pranešta 11,0 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 1,8 % placebo vartojusių pacientų. Apie pilvo skausmą pranešta 11,0 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 1,8 % placebo vartojusių pacientų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).