Terebyo

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh). Nėščios arba vaisingos moterys, nenaudojančios veiksmingos kontracepcijos gydymo teriflunomidu metu ir vėliau, kol jo koncentracija plazmoje yra didesnė kaip 0,02 mg/l (žr. 4.6 skyrių). Prieš pradedant gydymą, reikia įsitikinti, ar nėra nėštumo (žr. 4.6 skyrių). Moteris yra žindyvė (žr. 4.6 skyrių). Pacientai, kuriems yra sunkios imunodeficito būklės, pvz., įgytas imunodeficito sindromas (AIDS). Pacientai, kuriems yra reikšmingas kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas arba reikšminga anemija, leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija. Pacientai, sergantys sunkia aktyvia infekcine liga, kol ji išgydoma (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir atliekamos dializės, nes šioje pacientų grupėje nepakanka klinikinės patirties. Pacientai, kuriems yra sunki hipoproteinemija (pvz., nefrozinio sindromo atveju).

Gydymą turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis išsėtinės sklerozės gydymo patirties. Dozavimas Suaugusiesiems Suaugusiesiems rekomenduojama teriflunomido dozė yra 14 mg vieną kartą per parą. Vaikų (10 metų ir vyresnių) populiacijai Vaikams (10 metų ir vyresniems) rekomenduojama dozė priklauso nuo kūno svorio: vaikams, kurių kūno svoris > 40 kg: 14 mg vieną kartą per parą; vaikams, kurių kūno svoris ≤ 40 kg: 7 mg vieną kartą per parą. Terebyo 14 mg plėvele dengtos tabletės netinka vaikų populiacijos pacientams, kurių kūno svoris ≤ 40 kg. Esama kitų mažesnio stiprumo vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra teriflunomido (pavyzdžiui, 7 mg plėvele dengtos tabletės). Vaikams, kurių stabilus kūno svoris tampa didesnis kaip 40 kg, kartą per parą vartojamą dozę reikia pakeisti į 14 mg. Plėvele dengtos tabletės gali būti vartojamos kartu su maistu arba nevalgius. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Teriflunomido reikia atsargiai vartoti 65 metų ir vyresniems pacientams, nes nepakanka duomenų apie vartojimo saugumą ir veiksmingumą. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tačiau neatliekama dializė, dozės keisti nereikia. Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir atliekamos dializės, netirti. Teriflunomido šios populiacijos pacientams vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Teriflunomido draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių). Vaikų (jaunesnių kaip 10 metų) populiacija Teriflunomido saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 10 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Plėvele dengtos tabletės skirtos vartoti per burną. Tabletes reikia nuryti nepažeistas, užgeriant vandeniu.

Paciento stebėjimas Prieš gydymą Prieš pradedant gydymą teriflunomidu, reikia įvertinti: • kraujospūdį; • alaninaminotransferazės (ALT) / serumo gliutamatpiruvattransferazės (SGPT) aktyvumą; • bendrą kraujo ląstelių kiekį, įskaitant leukogramą, ir trombocitų kiekį. Gydymo metu Gydant teriflunomidu, reikia stebėti: kraujospūdį; reikia stebėti periodiškai; alaninaminotransferazės (ALT) / serumo gliutamatpiruvattransferazės (SGPT) aktyvumą; kepenų fermentų aktyvumą reikia vertinti ne rečiau kaip kas keturias savaites pirmuosius 6 gydymo mėnesius ir reguliariai po to; papildomo stebėjimo reikalingumą reikia apsvarstyti tuo atveju, jei Terebyo skiriamas pacientams, kurie jau serga kepenų liga, vartoja kitų hepatotoksinį poveikį sukelti galinčių vaistinių preparatų, ar atsižvelgiant į klinikinius požymius ir simptomus, pvz., nepaaiškinamą pykinimą, vėmimą, pilvo skausmą, nuovargį, anoreksiją ar geltą ir (arba) tamsios spalvos šlapimą. Pirmuosius 6 gydymo mėnesius kepenų fermentų aktyvumą reikia vertinti kas dvi savaites, o po to ne trumpiau kaip 2 metus nuo gydymo pradžios – ne rečiau kaip kas 8 savaites; jei ALT (SGPT) aktyvumas padidėja ir viršutinę normos ribą (VNR) viršija 2-3 kartus, tyrimus reikia kartoti kas savaitę; bendrą kraujo ląstelių kiekį, remiantis gydymo metu pasireiškusiais klinikiniais požymiais ir simptomais (pvz., infekcinės ligos). Pagreitintos eliminacijos procedūra Teriflunomidas iš plazmos eliminuojamas lėtai. Netaikant pagreitintos eliminacijos procedūros, mažesnė kaip 0,02 mg/l koncentracija plazmoje pasiekiama vidutiniškai per 8 mėnesius, nors dėl individualių skirtumų, atskirais atvejais medžiagos šalinimas gali trukti iki 2 metų. Pagreitintos eliminacijos procedūra gali būti taikoma bet kuriuo metu, nutraukus teriflunomido vartojimą (detaliau apie procedūrą žr. 4.6 ir 5.2 skyrius). Poveikis kepenims Pastebėtas kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas pacientams, vartojantiems teriflunomido (žr. 4.8 skyrių). Šis aktyvumo padidėjimas pasireiškė dažniausiai per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Gydymo teriflunomidu metu buvo vaistinių preparatų sukeltos kepenų pažaidos (angl. drug-induced liver injury, DILI) atvejų, kai kurie jų buvo pavojingi gyvybei. Dauguma DILI atvejų pasireiškė praėjus kelioms savaitėms ar keliems mėnesiams nuo gydymo teriflunomidu pradžios, tačiau DILI gali pasireikšti ir po ilgesnio vartojimo. Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo ir DILI pasireiškimo rizika vartojant teriflunomido gali būti didesnė pacientams, jau sergantiems kepenų liga, tuo pat metu gydomiems kitais hepatotoksinį poveikį sukelti galinčiais vaistiniais preparatais ir (arba) vartojantiems daug alkoholio. Dėl to pacientus būtina atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia kepenų pažaidos požymių ir simptomų. Jei įtariamas kepenų pažeidimas, būtina nutraukti gydymą teriflunomidu ir apsvarstyti pagreitintos eliminacijos procedūros reikalingumą. Jei patvirtinamas kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (daugiau kaip 3 kartus viršijantis VNR), gydymą teriflunomidu reikia nutraukti. Jei gydymas nutraukiamas, kepenų funkcijos tyrimus reikia atlikinėti tol, kol transaminazių aktyvumas taps normalus. Hipoproteinemija Daug teriflunomido prisijungia prie baltymų, ir jungimasis priklauso nuo albumino koncentracijų, todėl tikėtina, kad nesusijungusio teriflunomido koncentracija plazmoje turėtų būti didesnė pacientams, kuriems yra hipoproteinemija (pvz., nefrozinio sindromo atveju). Teriflunomido negalima vartoti pacientams, kuriems yra būklių su sunkia hipoproteinemija. Kraujospūdis Gydymo teriflunomidu metu gali padidėti kraujospūdis (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą teriflunomidu ir periodiškai po to turi būti matuojamas kraujospūdis. Padidėjęs kraujospūdis turi būti tinkamai sureguliuotas prieš gydymą teriflunomidu ir jo metu. Infekcinės ligos Gydymo teriflunomidu pradžią reikia atidėti pacientams, sergantiems sunkia aktyvia infekcine liga, kol išgydomi. Placebu kontroliuojamuose tyrimuose nebuvo pastebėta sunkių infekcinių ligų padažnėjimo, gydant teriflunomidu (žr. 4.8 skyrių). Gauta pranešimų apie pūslelinės (herpes) viruso sukeltų infekcinių ligų, įskaitant burnos pūslelinę ir juostinę pūslelinę (herpes zoster), atvejus vartojant teriflunomido (žr. 4.8 skyrių), kai kurie jų buvo sunkūs, įskaitant pūslelinės viruso sukeltą meningoencefalitą ir išsisėjusią pūslelinę. Toks poveikis gali pasireikšti bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Remiantis imuno moduliaciniu teriflunomido poveikiu, jei pacientas suserga bet kokia sunkia infekcine liga, reikia įvertinti, ar nereikia stabdyti gydymo teriflunomidu, ir prieš atnaujinant gydymą iš naujo įvertinti gydymo naudą ir riziką. Dėl pusinės eliminacijos periodo pailgėjimo galima apsvarstyti, ar taikyti pagreitintą eliminaciją kolestiraminu ar anglimi. Pacientams, vartojantiems teriflunomido, turi būti paaiškinta, kad praneštų apie infekcijos požymius gydytojui. Pacientams, sergantiems aktyviomis ūminėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis, negalima pradėti gydymo teriflunomidu, kol infekcija (-os) nebus išgydyta (-os). Teriflunomido saugumas latentine tuberkulioze sergantiems asmenims nežinomas, nes klinikinių tyrimų metu patikra dėl tuberkuliozės nebuvo sistemingai atliekama. Pacientai, kuriems patikros metu tuberkuliozės tyrimas yra teigiamas, prieš pradedant vaistinio preparato vartojimą turi būti gydomi pagal įprastą medicininę praktiką. Kvėpavimo takų reakcijos Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo gauta pranešimų apie intersticinės plaučių ligos (IPL) ir plautinės hipertenzijos atvejus gydant teriflunomidu. Rizika gali būti padidėjusi pacientams, kuriems IPL jau buvo pasireiškusi anksčiau. IPL gali pasireikšti ūmiai bet kuriuo gydymo metu įvairiais klinikiniais požymiais. IPL gali baigtis mirtimi. Naujai prasidėję ar pasunkėję plaučių simptomai, kaip antai nuolatinis kosulys ir dusulys, gali būti pagrindas nutraukti gydymą ir atlikti tolesnius tyrimus, jei reikia. Jeigu reikalinga nutraukti vaistinio preparato vartojimą, būtina apsvarstyti, ar nereikia pradėti pagreitintos eliminacijos procedūros. Hematologinis poveikis Nustatytas vidutinis leukocitų kiekio sumažėjimas mažiau kaip 15  %, palyginti su pradiniu rodmeniu (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą, dėl atsargumo turi būti prieinami neseniai atlikto bendrojo kraujo ląstelių tyrimo, įskaitant skirtingų leukocitų ir trombocitų kiekio, duomenys, taip pat bendrojo kraujo ląstelių tyrimo duomenys turi būti įvertinami gydymo metu ir kai yra indikacijų, atsižvelgiant į klinikinius požymius ir simptomus (pvz., infekcinių ligų). Pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą buvo anemija, leukopenija ir (arba) trombocitopenija, taip pat pacientams, kurių sutrikusi kaulų čiulpų funkcija arba yra kaulų čiulpų slopinimo rizika, hematologinių sutrikimų rizika yra didesnė. Jei toks poveikis pasireiškia, reikia apsvarstyti, ar taikyti pagreitintos eliminacijos procedūrą (žr. aukščiau), norint sumažinti teriflunomido koncentracijas plazmoje. Sunkių hematologinių reakcijų, įskaitant pancitopeniją, atvejais, turi būti nutrauktas gydymas teriflunomidu ir bet kokiais kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistiniais preparatais ir apsvarstyta, ar taikyti pagreitintos teriflunomido eliminacijos procedūrą. Odos reakcijos Gauta pranešimų apie vartojant teriflunomido pasireiškusias sunkias ir kartais mirtinas odos reakcijas, įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ( SJS), toksinę epidermio nekrolizę (TEN) ir vaistinio preparato sukeltą reakciją su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Pastebėjus odos ir (arba) gleivinės reakcijas (opinį stomatitą), kurios kelia sunkių generalizuotų svarbių odos reakcijų įtarimą (Stivenso-Džonsono [Stevens- Johnson] sindromas, toksinė epidermio nekrolizė – Lyell'io sindromas arba vaistinio preparato sukelta reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais), teriflunomido ir bet kokio kito galimai susijusio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti ir nedelsiant pradėti pagreitintos eliminacijos procedūrą. Tokiais atvejais pacientų vėliau vėl gydyti teriflunomidu negalima (žr. 4.3 skyrių). Naujai pasireiškusi psoriazė (įskaitant pustulinę psoriazę) ir buvusios psoriazės pasunkėjimas pastebėtas vartojant teriflunomido. Atsižvelgiant į paciento ligą ir ligos istoriją reikia apsvarstyti gydymo nutraukimo ir pagreitintos eliminacijos procedūros atlikimo galimybę. Periferinė neuropatija Buvo pranešta apie periferinės neuropatijos atvejus teriflunomido vartojantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Daugumos pacientų būklė pagerėjo, nutraukus teriflunomido vartojimą. Vis dėlto galutinės baigtys buvo labai įvairios, t. y. kai kuriems pacientams neuropatija išnyko, o kai kuriems simptomai išliko. Jei teriflunomido vartojančiam pacientui pasireiškia periferinė neuropatija, būtina apsvarstyti, ar reikia nutraukti gydymą teriflunomidu ir atlikti pagreitintos eliminacijos procedūrą. Vakcinacija Dviejų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad vakcinacija neaktyviu neoantigenu (pirmoji vakcinacija) ar kartotinai į organizmą patenkančiu antigenu (kartotinė ekspozicija) gydymo teriflunomidu metu buvo saugios ir veiksmingos. Gyvų susilpnintų vakcinų vartojimas gali didinti infekcijų riziką ir todėl jų turi būti vengiama. Gydymas imunosupresiniais vaistiniais preparatais arba imunomoduliatoriais Kadangi leflunomidas yra pirminis teriflunomido junginys, kartu skirti teriflunomido ir leflunomido nerekomenduojama. Vartojimas kartu su priešnavikiniu arba imunosupresiniu gydymu, taikomu IS gydymui, netirtas. Saugumo tyrimai, kuriuose teriflunomido iki vienerių metų buvo vartota kartu su beta interferonu arba glatiramero acetatu, neparodė jokių specialių saugumo problemų, tačiau buvo pastebėtas nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas, palyginti su monoterapija teriflunomidu. Ilgalaikis šių derinių vartojimo saugumas gydant išsėtinę sklerozę nenustatytas. Perėjimas prie teriflunomido arba jo pakeitimas Remiantis klinikiniais duomenimis, susijusiais su teriflunomido vartojimu kartu su beta interferonu arba glatiramero acetatu, nereikia laukti kurį nors laikotarpį, pradedant gydymą teriflunomidu po beta interferono arba glatiramero acetato vartojimo, arba pradedant gydymą beta interferonu arba glatiramero acetatu po teriflunomido vartojimo. Dėl ilgo natalizumabo pusinio gyvavimo periodo, galima bendra ekspozicija ir dėl to gali kartu pasireikšti imuninis poveikis iki 2-3 mėnesių po natalizumabo vartojimo nutraukimo, jeigu iš karto pradedamas gydymas teriflunomidu. Todėl reikia imtis atsargumo priemonių, jeigu pacientai pereina nuo natalizumabo prie teriflunomido. Atsižvelgiant į fingolimodo pusėjimo periodą, reikia 6 savaičių pertraukos, kad šis vaistinis preparatas būtų pašalintas iš kraujotakos, ir nuo 1 iki 2 mėnesių laikotarpio, kad limfocitai grįžtų į įprastas normos ribas po fingolimodo vartojimo nutraukimo. Šiuo laikotarpiu pradėjus vartoti teriflunomido, galima bendra ekspozicija su fingolimodu. Tai gali sukelti papildomą poveikį imuninei sistemai, todėl reikia būti atsargiems. IS sergantiems pacientams t1/2z mediana buvo maždaug 19 parų po kartotinių 14 mg dozių. Jei nusprendžiama nutraukti gydymą teriflunomidu, per 5 pusinių gyvavimo periodų laikotarpį (maždaug 3,5 mėn., nors kai kuriems pacientams gali trukti ir ilgiau) pradėjus gydyti kitais vaistiniais preparatais, galima bendra ekspozicija su teriflunomidu. Tai gali sukelti papildomą poveikį imuninei sistemai, todėl reikia būti atsargiems. Trukdžiai nustatant jonizuoto kalcio kiekį Gydant leflunomidu ir (arba) teriflunomidu (aktyviuoju leflunomido metabolitu), priklausomai nuo naudojamo jonizuoto kalcio analizatoriaus (pvz., kraujo dujų analizatoriaus), matuojant jonizuoto kalcio kiekį gali būti klaidingai rodomos mažesnės vertės. Todėl pacientams, gydomiems leflunomidu arba teriflunomidu, nustatytą sumažėjusį jonizuoto kalcio kiekį būtina dar kartą patikrinti. Jei nustatytos vertės kelia abejonių, rekomenduojama ištirti bendrą pagal albuminą koreguotą kalcio koncentraciją serume. Vaikų populiacija Pankreatitas Su vaikais atlikto klinikinio tyrimo metu teriflunomido vartojantiems pacientams buvo nustatyta pankreatito (kartais ūminio) atvejų (žr. 4.8 skyrių). Klinikiniai simptomai buvo pilvo skausmas, pykinimas ir (arba) vėmimas. Tokiems pacientams buvo padidėjęs amilazės ir lipazės aktyvumas kraujo serume. Laikotarpis iki pasireiškimo buvo nuo kelių mėnesių iki trejų metų. Pacientus būtina informuoti apie pankreatitui būdingus simptomus. Jeigu įtariamas pankreatitas, būtina ištirti kasos fermentų aktyvumą ir susijusius laboratorinius parametrus. Jeigu pankreatito diagnozė patvirtinama, būtina nutraukti teriflunomido vartojimą ir pradėti pagreitintos eliminacijos procedūrą (žr. 5.2 skyrių). Laktozė Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Azodažikliai Šio vaistinio preparato sudėtyje yra alura raudonojo AC (E129), kuris gali sukelti alerginių reakcijų. Natris Šio vaistinio preparato plėvele dengtoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Nepageidaujamos reakcijos teriflunomidu 7 mg ir 14 mg gydytiems pacientams, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo atitinkamai: galvos skausmas (17,8 %, 15,7 %), viduriavimas (13,1 %, 13,6 %), ALT aktyvumo padidėjimas (13 %, 15 %), pykinimas (8 %, 10,7 %) ir alopecija (9,8 %, 13,5 %). Galvos skausmas, viduriavimas, pykinimas ir alopecija dažniausiai buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo, laikini ir dėl jų nedažnai prireikdavo nutraukti gydymą. Teriflunomidas yra pagrindinis leflunomido metabolitas. Leflunomido saugumo duomenys, nustatyti reumatoidiniu artritu ar psoriaziniu artritu sergantiems pacientams gali būti svarbūs ir skiriant teriflunomido IS sergantiems pacientams. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Teriflunomidas buvo vertintas suaugusiems pacientams, sergantiems recidyvuojančios IS (recidyvuojanti išsėtinė sklerozė, angl., Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) formomis, iš viso 2267 pacientai vartojo teriflunomido (1155 vartojo 7 mg teriflunomido ir 1112 – 14 mg teriflunomido) vieną kartą per parą maždaug 672 paras (mediana) keturiuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose (1045 ir 1002 pacientai vartojo atitinkamai 7 mg ir 14 mg teriflunomido) ir viename tyrime su veikliuoju palyginamuoju preparatu (110 pacientų kiekvienoje iš gydymo teriflunomidu grupėje). Toliau pateiktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias placebu kontroliuojamųjų teriflunomido tyrimų metu buvo pranešta suaugusiems pacientams, nustatytos klinikinių tyrimų su suaugusiais pacientais metu, vartojant 7 mg ar 14 mg teriflunomido. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10,), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas < 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Organų sistemos klasė | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Labai retas | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | | Gripas, viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, šlapimo takų infekcinė liga, bronchitas, sinusitas, faringitas, cistitas, virusinis gastroenteritas, , dantų infekcija, laringitas, pėdų grybelis. Pūslelinės (herpes) viruso sukeltos infekcinės ligosb | Sunkios infekcinės ligos, įskaitant sepsįa | | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | | Neutropenijab, anemija | Lengva trombocitopenija (trombocitų < 100 g/l) | | | Imuninės sistemos sutrikimai | | Lengvos alerginės reakcijos | Padidėjusio jautrumo reakcijos (ūminės ar vėlyvosios), įskaitant anafilaksiją ir angioneurozinę edemą | | | Psichikos sutrikimai | | Nerimas | | | | Nervų sistemos sutrikimai | Galvos skausmas | Parestezija, išialgija, riešo kanalo sindromas | Hiperestezija, neuralgija, periferinė neuropatija | | | Širdies sutrikimai | | Palpitacijos | | | | Kraujagyslių sutrikimai | | Hipertenzijab | | | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | | | Intersticinė plaučių liga | | | Plautinė hipertenzija Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas, pykinimas | Pankreatitasb,c , viršutinės pilvo dalies skausmas, vėmimas, dantų skausmas | Stomatitas, kolitas | | | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Alaninamino -transferazės (ALT) aktyvumo padidėjimasb | Gama gliutamiltransferazės (GGT) aktyvumo padidėjimasb aspartatamino -transferazės (AST) aktyvumo padidėjimasb | | Ūminis hepatitas | | Vaistinio preparato sukelta kepenų pažaida (angl. drug induced liver injury, DILI) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | | | Dislipidemija | | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Alopecija | Išbėrimas, spuogai | Nagų sutrikimai, psoriazė (įskaitant pustulinę psoriazę)a,b, sunkios odos reakcijosa | | | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | Griaučių raumenų skausmas, mialgija, artralgija | | | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Poliakiurija | | | | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | Menoragija | | | | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | | Skausmas, astenijaa | | | | Tyrimai | | Kūno masės sumažėjimas, neutrofilų kiekio sumažėjimasb , leukocitų kiekio sumažėjimasb , kreatino fosfokinazės aktyvumo kraujyje padidėjimas | | | | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | | | | | | a Žiūrėti išsamaus aprašymo skyrių b Žiūrėti 4.4 skyrių c Pasireiškimo dažnis vaikams „dažnas“, remiantis kontroliuojamo tyrimo su vaikais duomenimis; pasireiškimo dažnis suaugusiesiems „nedažnas“. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Alopecija Apie alopeciją, pasireiškusią plaukų išretėjimu, mažesniu plaukų tankumu, plaukų slinkimu kartu su plaukų struktūros pokyčiais ar be jų, pranešta 13,9 % pacientų, gydytų 14 mg teriflunomido doze, palyginti su 5,1 % pacientų, vartojusių placebo. Dauguma atvejų buvo apibūdinti kaip difuziniai arba viršugalvio (nepranešta apie visišką plaukų nuslinkimą), dažniausiai pasireiškė per pirmuosius 6 mėnesius ir išnyko 121 iš 139 (87,1 %) 14 mg teriflunomido gydytų pacientų. Dėl alopecijos gydymas buvo nutrauktas 1,3 % 14 mg teriflunomido dozės grupės pacientų, palyginti su 0,1 % placebo grupėje. Poveikis kepenims Placebu kontroliuojamų tyrimų su suaugusiais pacientais metu buvo gauti tokie duomenys: ALT aktyvumo padidėjimas (remiantis laboratoriniais duomenimis), palyginti su pradine reikšme (saugumo populiacija placebu kontroliuojamuose tyrimuose) | ALT aktyvumo padidėjimas (remiantis laboratoriniais duomenimis), palyginti su pradine reikšme (saugumo populiacija placebu kontroliuojamuose tyrimuose) | ALT aktyvumo padidėjimas (remiantis laboratoriniais duomenimis), palyginti su pradine reikšme (saugumo populiacija placebu kontroliuojamuose tyrimuose) | Placebas (N = 997) | 14 mg teriflunomido (N = 1002) > 3 VNR > 5 VNR > 10 VNR > 20 VNR ALT > 3 VNR ir BB (bendras bilirubinas) > 2 VNR | 66/994 (6,6 %) 37/994 (3,7 %) 16/994 (1,6 %) 4/994 (0,4 %) 5/994 (0,5 %) | 80/999 (8,0 %) 31/999 (3,1 %) 9/999 (0,9 %) 3/999 (0,3 %) 3/999 (0,3 %) Nežymiai padidėjęs transaminazių aktyvumas, kai ALT aktyvumas padidėjo mažiau arba buvo tris kartus didesnis už VNR, buvo dažniau stebėtas gydymo teriflunomidu grupėse, palyginti su placebu. Aktyvumo padidėjimo trimis ir daugiau kartų virš VNR dažnis gydymo grupėse buvo panašus. Šis transaminazių aktyvumo padidėjimas išmatuotas daugiausiai per pirmuosius 6 gydymo mėnesius ir išnykdavo nutraukus gydymą. Išnykimo laikas įvairavo nuo mėnesių iki metų. Poveikis kraujospūdžiui Placebu kontroliuojamų tyrimų su suaugusiais pacientais metu buvo nustatyti tokie duomenys: sistolinis kraujospūdis buvo > 140 mm Hg 19,9 % pacientų, vartojusių 14 mg per parą teriflunomido, palyginti su 15,5 % pacientų, vartojusių placebo; sistolinis kraujospūdis buvo > 160 mm Hg 3,8 % pacientų, vartojusių 14 mg per parą teriflunomido, palyginti su 2,0 % pacientų, vartojusių placebo; diastolinis kraujospūdis buvo > 90 mm Hg 21,4 % pacientų, vartojusių 14 mg per parą teriflunomido, palyginti su 13,6 % pacientų, vartojusių placebo. Infekcijos Placebu kontroliuojamuose tyrimuose su suaugusiais pacientais nepastebėta sunkių infekcinių ligų padažnėjimo, gydant 14 mg teriflunomido (2,7 %), palyginti su placebu (2,2 %). Sunkių oportunistinių infekcijų pasireiškė 0,2 % pacientų kiekvienoje grupėje. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie sunkias infekcines ligas (įskaitant sepsį), kurios kartais buvo mirtinos. Hematologinis poveikis Vidutinis leukocitų (angl. white blood cell, WBC) kiekio sumažėjimas (< 15 % nuo pradinio rodmens, daugiausia sumažėjant neutrofilų ir limfocitų kiekiui) buvo pastebėtas placebu kontroliuojamuose teriflunomido tyrimuose su suaugusiais pacientais, nors kai kuriems pacientams buvo pastebėtas didesnis sumažėjimas. Vidutinio kiekio sumažėjimas, palyginti su pradiniu rodmeniu, pasireiškė per pirmąsias 6 savaites ir palaipsniui stabilizavosi gydymo metu, tačiau išliko sumažėjęs (sumažėjimas mažiau nei 15 %, palyginti su pradiniu rodmeniu). Poveikis eritrocitų (angl. red blood cell, RBC) (< 2 %) ir trombocitų kiekiui (< 10 %) buvo mažesnis. Periferinė neuropatija Placebu kontroliuojamų tyrimų su suaugusiais pacientais duomenimis, periferinė neuropatija, įskaitant polineuropatiją ir mononeuropatiją (pvz., riešo kanalo sindromas), dažniau pasireiškė teriflunomido vartojusiems pacientams nei placebo vartojusiems pacientams. Pagrindinių placebu kontroliuojamų tyrimų metu nervų laidumo tyrimais patvirtintas periferinės neuropatijos dažnis buvo 1,9 % (17 pacientų iš 898) vartojusių 14 mg teriflunomido, palyginti su 0,4 % (4 pacientai iš 898) pacientų, vartojusių placebo. 5 pacientams, kurie vartojo 14 mg teriflunomido, gydymas buvo nutrauktas dėl periferinės neuropatijos. Nutraukus gydymą, buvo pranešta apie 4 iš šių pacientų pasveikimą. Gerybinis, piktybinis ir nenurodytas navikas (įskaitant cistas ir polipus) Klinikinių tyrimų metu duomenų apie vėžio riziką didinantį teriflunomido poveikį negauta. Vartojant kai kurių kitų imuninę sistemą veikiančių vaistinių preparatų, vėžio (ypač limfoproliferacinių sutrikimų) atsiradimo rizika didėja (tai klasei būdingas poveikis). Sunkios odos reakcijos Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie sunkias odos reakcijas, pasireiškusias gydant teriflunomidu (žr. 4.4 skyrių). Astenija Placebu kontroliuotų tyrimų su suaugusiais pacientais metu astenijos dažnis buvo 2,0 %, 1,6 % ir 2,2 % atitinkamai placebo, 7 mg teriflunomido dozės ir 14 mg teriflunomido grupėse. Psoriazė Placebu kontroliuojamų tyrimų metu psoriazės dažnis buvo 0,3 %, 0,3 % ir 0,4 % atitinkamai placebo, 7 mg teriflunomido ir 14 mg teriflunomido vartojusiųjų grupėse. Virškinimo trakto sutrikimai Po vaistinio preparato registracijos nedažnai gauta pranešimų apie pankreatito, įskaitant nekrotizuojantį pankreatitą ir kasos pseudocistą, atvejus suaugusiesiems. Kasos reiškinių gali atsirasti bet kuriuo gydymo teriflunomidu laikotarpiu ir gali prireikti hospitalizavimo ir (arba) koreguojamojo gydymo. Vaikų populiacija Kasdien teriflunomido vartojusiems vaikams (nuo 10 iki 17 metų amžiaus) stebėtos saugumo savybės iš esmės buvo panašios į nustatytas suaugusiems pacientams. Vis dėlto su vaikais atlikto tyrimo metu (166 pacientai: 109 teriflunomido grupėje ir 57 placebo grupėje) dvigubai koduotos fazės laikotarpiu apie pankreatito atvejus pranešta 1,8 % (2/109) teriflunomidu gydytų pacientų ir nė vienam placebo vartojusiam pacientui. Dėl vieno iš šių reiškinių prireikė hospitalizavimo ir koreguojamojo gydymo. Tyrimo atviros fazės laikotarpiu teriflunomidu gydant vaikus, buvo pranešta apie 2 papildomus pankreatito atvejus (vienas buvo praneštas kaip sunkus reiškinys, kitas – kaip nedidelio intensyvumo nesunkus reiškinys) ir vieną sunkaus ūminio pankreatito atvejį (su pseudopapiloma). Du iš šių 3 pacientų dėl pankreatito reikėjo hospitalizuoti. Tokiems pacientams pasireiškę klinikiniai simptomai buvo pilvo skausmas, pykinimas ir (arba) vėmimas bei amilazės ir lipazės aktyvumo padidėjimas kraujo serume. Visi pacientai pasveiko nutraukus gydymą, atlikus pagreitintos eliminacijos procedūrą (žr. 4.4 skyrių) ir skyrus koreguojamąjį gydymą. Apie toliau išvardytas nepageidaujamas reakcijas dažniau pranešta vaikų populiacijoje, palyginti su suaugusiųjų populiacija. Apie alopeciją pranešta 22,0 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 12,3 % placebo vartojusių pacientų. Apie infekciją pranešta 66,1 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 45,6 % placebo vartojusių pacientų. Iš jų vartojant teriflunomido dažniausiai pranešta apie nazofaringitą ir viršutinių kvėpavimo takų infekcijas. Apie kreatinfosfokinazės aktyvumo padidėjimą pranešta 5,5 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 0 % placebo vartojusių pacientų. Dauguma atvejų buvo susiję su dokumentuotu fiziniu krūviu. Apie paresteziją pranešta 11,0 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 1,8 % placebo vartojusių pacientų. Apie pilvo skausmą pranešta 11,0 % teriflunomidu gydytų pacientų, palyginti su 1,8 % placebo vartojusių pacientų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.