Ticagrelor Zentiva

Dozavimas * Pastaba. Į Lietuvos rinką tiekiamos tik Ticagrelor Zentiva 90 mg plėvele dengtos tabletės. Toliau nurodytos 60 mg dozės vartoti neįmanoma, todėl tokiu atveju reikia rinktis kitą rinkoje esantį reikalingo stiprumo tikagreloro vaistinį preparatą. Pacientams kartu su Ticagrelor Zentiva reikia kasdien vartoti mažą palaikomąją ASR dozę (75-150 mg), išskyrus atvejį, kai yra konkrečių kontraindikacijų. Ūminiai koronariniai sindromai Gydymas Ticagrelor Zentiva turi būti pradedamas nuo vienkartinės 180 mg įsotinimo dozės (2 tabletės po 90 mg), vėliau vartojama po 90 mg 2 kartus per parą. ŪKS sergantiems pacientams rekomenduojama vartoti 90 mg Ticagrelor Zentiva 2 kartus per parą 12 mėn., išskyrus atvejį, kai gydymą juo reikia nutraukti dėl klinikinės situacijos (žr. 5.1 skyrių). Jei ŪKS ištiktam pacientui, kuriam atlikta perkutaninė koronarinė intervencija (angl. percutaneous coronary intervention, PCI), padidėjusi kraujavimo rizika, tai praėjus 3 mėn. galima svarstyti galimybę nutraukti ASR vartojimą. Tokiu atveju 9 mėn. gydymą reikia tęsti vieninteliu antiagregantu – tikagreloru (žr. 4.4 skyrių). Anksčiau buvęs miokardo infarktas Prieš 1 metus ar seniau MI patyrusiems pacientams, kuriems yra didelė aterotrombozės rizika ir reikia ilgalaikio gydymo, rekomenduojama skirti 60 mg* Ticagrelor Zentiva 2 kartus per parą (žr. 5.1 skyrių). Tokį ŪKS sergančių pacientų, turinčių didelę aterotrombozės riziką, gydymą galima pradėti be pertraukos, kaip vienerių metų pradinio gydymo Ticagrelor Zentiva 90 mg doze arba kitu adenozino difosfato (ADF) receptorių inhibitoriumi pratęsimą. Be to, tokį gydymą galima pradėti per 2 metus po MI arba per 1 metus po ankstesnio gydymo ADF receptorių inhibitoriumi. Ilgesnės kaip 3 metų trukmės gydymo tikagreloru saugumo ir veiksmingumo duomenų yra nedaug. Jeigu reikia pakeisti vaistinį preparatą, pirmą Ticagrelor Zentiva dozę reikia vartoti praėjus 24 val. po paskutinės kito trombocitų funkciją slopinančio vaistinio preparato dozės. Praleista dozė Gydymo pertrūkių taip pat reikia vengti. Pacientas, užmiršęs išgerti Ticagrelor Zentiva dozę, turi vartoti tik vieną tabletę (kitą dozę) įprastu laiku. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Tikagreloro poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas, todėl jo vartoti šiems pacientams draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, duomenų yra nedaug. Jiems dozės koreguoti nerekomenduojama, tačiau tikagreloro reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuri yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Vaikų populiacija Tikagreloro saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų nenustatytas. Tikgreloras nėra skirtas vaikams, sergantiems pjautuvo pavidalo ląstelių liga (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Vartojimo metodas Vartoti per burną. Ticagrelor Zentiva galima vartoti valgant ar kitu laiku. Pacientams, kurie negali nuryti visos tabletės (tablečių), jas galima susmulkinti į miltelius, sumaišyti pusėje stiklinės vandens ir nedelsiant išgerti. Paskui stiklinę reikia praskalauti dar puse stiklinės vandens ir vėl išgerti. Be to, gautą mišinį galima vartoti per nazogastrinį vamzdelį (CH8 ar didesnį). Po vartojimo nazogastrinį vamzdelį svarbu praskalauti vandeniu.

Kraujavimo rizika Tikagreloro skiriant pacientams, kuriems nustatyta padidėjusi kraujavimo rizika, reikia įvertinti kraujavimo rizikos ir aterotrombozinių reiškinių profilaktikos naudos santykį (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Esant klinikinei būtinybei, tikagreloro atsargiai skiriama šių grupių pacientams: turintiems polinkį kraujuoti (pvz., neseniai patyrusiems traumą, neseniai operuotiems, turintiems koaguliacijos sutrikimų, esant ar neseniai buvus kraujavimui iš virškinimo trakto) bei esant padidėjusiai traumų rizikai. Esant aktyviam patologiniam kraujavimui, buvus intrakranijiniam kraujavimui arba pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tikagreloro vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių); kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali didinti kraujavimo riziką, pvz., nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVPNU), geriamųjų antikoaguliantų ir (arba) fibrinolizinių vaistinių preparatų, jei pertrauka tarp jų ir tikagreloro vartojimo yra mažesnė kaip 24 val. Dviejuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose (TICO ir TWILIGHT) dalyvavo ŪKS ištikti pacientai, kuriems buvo atlikta PCI įstatant vaistinį preparatą išskiriantį stentą. Šių tyrimų metu nutraukus ASR vartojimą po 3 mėn. gydymo dviem antiagregantais (tikagreloru ir ASR) ir toliau atitinkamai 9 ir 12 mėn. gydžius vienu antiagregantu tikagreloru kraujavimo rizika sumažėjo, o didžiųjų kardiovaskulinių komplikacijų (angl. major adverse cardiovascular events, MACE) rizika nebuvo didesnė negu tęsiant gydymą dviem antiagregantais. Esant padidėjusiai kraujavimo rizikai, sprendimas nutraukti gydymą ASR po 3 mėn. ir toliau 9 mėn. vartoti vienintelį antiagregantą – tikagrelorą turi būti pagrįstas klinikiniu vertinimu, atsižvelgiant į kraujavimo ir trombozinių reiškinių riziką (žr. 4.2 skyrių). Trombocitų transfuzija nepašalino antitrombocitinio tikagreloro poveikio sveikiems savanoriams ir mažai tikėtina, kad būtų kliniškai naudinga pacientams kraujavimo metu. Kartu su tikagreloru vartojamas desmopresinas nesutrumpino kraujavimo laiko, todėl desmopresinas klinikiniams kraujavimo reiškiniams gydyti neturėtų būti veiksmingas (žr. 4.5 skyrių). Hemostazę gali skatinti antifibrinoliziniai vaistiniai preparatai (aminokaprono rūgštis ar traneksamo rūgštis) ir (arba) rekombinantinis VIIa faktorius. Tikagreloro galima vėl pradėti vartoti nustačius kraujavimo priežastį ir jį sustabdžius. Operacijos Pacientams reikia pasakyti, kad informuotų gydytoją ar odontologą apie tikagreloro vartojimą prieš atliekant bet kokią operaciją ir prieš pradedant kokio nors kito vaistinio preparato vartojimą. PLATO tyrimo metu nutraukus tikagreloro vartojimą paskutinę parą prieš šuntuojant koronarines arterijas, kraujavimas prasidėdavo dažniau negu nutraukus klopidogrelį, o nutraukus jį likus 2 paroms ar daugiau, didžiųjų kraujavimų pasireiškė tokiu pačiu dažnumu, kaip nutraukus klopidogrelio vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pacientas rengiamas planinei operacijai ir antitrombocitinis poveikis yra nepageidaujamas, tikagreloro vartojimą reikia nutraukti likus 5 paroms iki jos (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, anksčiau patyrusiems išeminį insultą PLATO tyrimo duomenimis, ŪKS sergantys pacientai, anksčiau patyrę išeminį insultą, tikagreloru gali būti gydomi iki 12 mėn. Į PEGASUS tyrimą nebuvo įtraukta pacientų, anksčiau patyrusių ne tik MI, bet ir išeminį insultą, todėl nesant duomenų, tokiems pacientams taikyti gydymą ilgiau kaip 1 metus nerekomenduojama. Sutrikusi kepenų funkcija Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tikagreloro vartoti draudžiama (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Tikagreloro vartojimo pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, duomenų yra nedaug, todėl jiems patartinos atsargumo priemonės (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Pacientai, kuriems yra bradikardijos reiškinių rizika Vartojant tikagreloro, Holterio prietaisu skilvelių veiklos pauzių EKG (dauguma atvejų be simptomų) užregistruota dažniau negu vartojant klopidogrelio. Į pagrindinius tikagreloro saugumo ir veiksmingumo tyrimus nebuvo įtraukta pacientų, kuriems bradikardinių reiškinių rizika buvo didesnė (pvz., pacientai be širdies stimuliatoriaus, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas, antro ar trečio laipsnio atrioventrikulinė blokada arba būna su bradikardija susijusių sinkopių). Atsižvelgiant į tai, dėl ribotos klinikinės patirties tokiems pacientams tikagreloro turi būti skiriama atsargiai (žr. 5.1 skyrių). Be to, tikagreloro atsargiai skiriama kartu su bradikardiją sukeliančiais vaistiniais preparatais. Vis dėlto PLATO tyrimo metu kartu vartojus vieną ar kelis bradikardiją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., 96 % pacientų vartojo beta adrenoblokatorių, 33 % – kalcio kanalų blokatorių diltiazemo ar verapamilio ir 4 % – digoksino) kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reakcijų požymių nenustatyta (žr. 4.5 skyrių). PLATO tyrimo metu Holterio prietaisu ūminės koronarinių sindromų fazės metu 3 sek. ar ilgesnės trukmės skilvelių veiklos pauzių nustatyta daugiau tikagreloro, negu klopidogrelio, vartojusių pacientų. Holterio monitoravimo pagalba tokių skilvelių veiklos pauzių ūminės koronarinių sindromų fazės metu vartojant tikagreloro dažniau nustatyta lėtiniu širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams negu visai tirtai populiacijai, tačiau praėjus mėnesiui jų padažnėjimo nenustatyta nei tikagreloro vartojusiems pacientams, nei lyginant tikagreloro ir klopidogrelio grupes. Neigiamų klinikinių pasekmių (sinkopės ar būtinybės dėti stimuliatorių), susijusių su šiuo skirtumu, šioje pacientų populiacijoje nebuvo (žr. 5.1 skyrių). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie tikagrelorą vartojantiems pacientams pasireiškusius bradiaritmijos atvejus ir atrioventrikulinę (AV) blokadą (žr. 4.8 skyrių), visų pirma ŪKS sergantiems pacientams, kuriems gali atsirasti sutrikimų dėl širdies išemijos ir kartu vartojamų vaistinių preparatų, retinančių širdies susitraukimų dažnį arba veikiančių širdies laidumą. Prieš koreguojant gydymą, reikia atsižvelgti į tai, kad sutrikimų priežastimi galėjo būti paciento klinikinė būklė ir kartu vartojami vaistiniai preparatai. Dusulys Pranešta apie tikagreloro vartojantiems pacientams pasireiškusį dusulį. Dusulys paprastai būna lengvo arba vidutinio intensyvumo ir dažnai praeina, nesukeldamas būtinybės nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą. Astma ar lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) sergantiems pacientams dusulio pasireiškimo absoliuti rizika vartojant tikagreloro gali būti didesnė, todėl jiems tikagreloro turi būti skiriama atsargiai. Dusulio mechanizmas neištirtas. Jeigu tikagreloro vartojančiam pacientui dusulys pasireiškia naujai, trunka ilgai arba sunkėja, tai reikia jį pilnai ištirti, o jeigu dusulio pacientas netoleruoja – nutraukti gydymą tikagreloru. Išsamesnė informacija pateikiama 4.8 skyriuje. Centrinė miego apnėja Po vaistinio preparato pateikimo į rinką vartojant tikagreloro, užfiksuota centrinės miego apnėjos, įskaitant Cheyne-Stokes kvėpavimą, atvejų. Įtarus centrinę miego apnėją, reikia įvertinti tolesnio klinikinio ištyrimo poreikį. Kreatinino koncentracijos padidėjimas Vartojant tikagreloro gali padidėti kreatinino koncentracija. Šio padidėjimo mechanizmas neištirtas. Reikia patikrinti inkstų funkciją kaip numato įprasta medicininė praktika. ŪKS sergančių pacientų inkstų funkciją taip pat rekomenduojama ištirti praėjus vienam mėnesiui po tikagreloro vartojimo pradžios, ypatingą dėmesį skiriant pacientams, kurie yra 75 metų ar vyresni, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie kartu vartoja angiotenzino receptorių blokatorių (ARB). Šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas Vartojant tikagreloro, gali pasireikšti hiperurikemija (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi hiperurikemija arba podagrinis artritas, rekomenduojamos atsargumo priemonės. Kaip atsargumo priemonė, pacientams, kuriems yra šlapimo rūgšties sukelta nefropatija, tikagreloro vartojimas turi būti ribojamas. Trombinė trombocitopeninė purpura (TTP) Vartojant tikagreloro, labai retai gauta pranešimų apie trombinės trombocitopeninės purpuros (TTP) atvejus. Jai būdinga trombocitopenija ir mikroangiopatinė hemolizinė anemija, su jomis susiję neurologiniai pokyčiai, sutrikusi inkstų funkcija arba karščiavimas. TTP yra potencialiai mirtina liga, kurią reikia skubiai gydyti, įskaitant plazmaferezės atlikimą. Įtaka trombocitų funkcijos mėginiams, skirtiems diagnozuoti heparino sukeltą trombocitopeniją (angl. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) Atliekant heparino sukeliamo trombocitų aktyvinimo (angl. heparin induced platelet activation, HIPA) mėginį, naudojamą diagnozuoti HIT, paciento serume esantys antikūnai prieš trombocitų IV faktoriaus ir heparino kompleksą aktyvina sveikų donorų trombocitus, kai aplinkoje yra heparino. Gauta pranešimų apie tikagreloro vartojantiems pacientams nustatytus klaidingai neigiamus trombocitų funkcijos aktyvinimo mėginių, skirtų diagnozuoti HIT (HIPA ir galimai kitų), rezultatus. Tai susiję su tikagreloro sukeliamu sveikų donorų trombocitų P2Y12 receptorių slopinimu pacientų serume ar plazmoje atliekant šį mėginį. Norint tinkamai įvertinti HIT trombocitų funkcijos mėginių duomenis, būtina žinoti, kad kartu vartojamas tikagreloras. Pasireiškus HIT, reikia įvertinti tolesnio tikagreloro vartojimo naudos ir rizikos santykį atsižvelgiant į HIT sukeliamą trombozę skatinančią būklę ir padidėjusią kraujavimo riziką kartu vartojant antikoaguliantų ir tikagreloro. Kiti Atsižvelgiant į PLATO tyrimo metu nustatytą ryšį tarp ASR palaikomosios dozės ir tikagreloro santykinio veiksmingumo, lyginant su klopidogreliu, didelių (> 300 mg) ASR palaikomųjų dozių kartu su tikagreloru vartoti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių). Priešlaikinis gydymo nutraukimas Per anksti nutraukus bet kurio trombocitų agregacijos inhibitoriaus, įskaitant tikagrelorą, vartojimą, gali padidėti kardiovaskulinės (KV) mirties, MI ar insulto dėl pagrindinės ligos rizika. Dėl to per anksti nutraukti gydymą šiuo vaistiniu preparatu turi būti vengiama. Pagalbinės medžiagos Šio vaistinio preparato vienoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Tikagreloro saugumas vertintas atliekant 2 didelius 3 fazės vertinamųjų baigčių (PLATO ir PEGASUS) tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 39 000 pacientų (žr. 5.1 skyrių). PLATO tyrimo metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų, negu klopidogrelio (7,4 %, palyginti su 5,4 %). PEGASUS tyrimo metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų negu vartojusių vien ASR (16,1 % vartojusių 60 mg tikagreloro kartu su ASR, palyginti su 8,5 % vartojusių vien ASR). Tikagreloro vartojusiems pacientams dažniausiai pranešamos nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimas ir dusulys (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Toliau (1 lentelėje) išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos tikagreloro tyrimų metu arba iš pranešimų, gautų tikagrelorą pateikus į rinką. Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienos organų sistemų klasės nepageidaujamų reakcijų atvejai suklasifikuoti į dažnio kategorijas. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pagal dažnį ir organų sistemų klases Organų sistemų klasė | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | | | Kraujavimai iš naviko a | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo sutrikimai, kraujavimas b | | | Trombinė trombocitopeninė purpura c Imuninės sistemos sutrikimai | | | Padidėjęs jautrumas, įskaitant angioneurozinę edemą c | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Hiperurikemija d | Podagra ar podagrinis artritas | | Psichikos sutrikimai | | | Sumišimas | Nervų sistemos sutrikimai | | Svaigulys, sinkopė, galvos skausmas | Intrakranijinis kraujavimas m | Akių sutrikimai | | | Kraujosruva akyje e | Ausų ir labirintų sutrikimai | | Svaigulys (vertigo) | Kraujavimas iš ausies | Širdies sutrikimai | | | | Bradiaritmija, AV blokada c Kraujagyslių sutrikimai | | Hipotenzija | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dusulys | Kraujavimai kvėpavimo sistemoje f | | Virškinimo trakto sutrikimai | | Kraujavimas iš virškinimo trakto g, viduriavimas, pykinimas, nevirškinimas, vidurių užkietėjimas | Retroperitoninis kraujavimas | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Poodinis arba dermos kraujavimas h, išbėrimas, niežėjimas | | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | | Kraujavimai į raumenis i | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Kraujavimas iš šlapimo takų j | | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | | Kraujavimai iš lytinių organų k | Tyrimai | | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje d | | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | | Kraujosruva po procedūros, kraujavimas po traumos l | | a Pvz., kraujavimas iš šlapimo pūslės vėžio, skrandžio vėžio, storosios žarnos vėžio. b Pvz., padidėjęs polinkis kraujosruvoms, savaiminės hematomos, hemoraginė diatezė. c Nustatyta pateikus vaistinį preparatą į rinką. d Dažnis nustatytas remiantis laboratorinių tyrimų duomenimis (šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas iki viršijančios viršutinę normos ribą, kai pradinė jos koncentracija buvo normos ribose arba mažesnė; kreatinino koncentracijos padidėjimas > 50 % palyginus su pradine) ir nėra apytikris pranešto nepageidaujamo reiškinio dažnis. e Pvz., junginės, tinklainės arba vidinis akies kraujavimas. f Pvz., kraujavimas iš nosies, hemoptozė (atsikosėjimas krauju). g Pvz., kraujavimas iš dantenų, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, kraujavimas iš skrandžio opos. h Pvz., ekchimozės, kraujavimas iš odos, petechijos. i Pvz., hemartrozės, kraujavimas į raumenis. j Pvz., hematurija, hemoraginis cistitas. k Pvz., kraujavimas iš makšties, hematospermija, kraujavimas po menopauzės. l Pvz., sumušimas, trauminė hematoma, trauminis kraujavimas. m Pvz., spontaninis, susijęs su procedūra arba vidinis galvos kraujavimas po traumos. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kraujavimas Kraujavimas PLATO tyrimo metu Bendri kraujavimo dažnių duomenys, gauti PLATO tyrimo metu, pateikiami 2 lentelėje. 2 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 12 mėn. (PLATO tyrimas) | Tikagreloras 90 mg 2 kartus per parą N = 9235 | Klopidogrelis N = 9186 | p reikšmė* PLATO didesnieji, iš viso | 11,6 | 11,2 | 0,4336 PLATO didesnieji, mirtini arba pavojingi gyvybei | 5,8 | 5,8 | 0,6988 PLATO didesnieji, nesusiję su koronarinių arterijų šuntavimu | 4,5 | 3,8 | 0,0264 PLATO didesnieji, nesusiję su procedūra | 3,1 | 2,3 | 0,0058 PLATO didesnieji ir nedideli, iš viso | 16,1 | 14,6 | 0,0084 PLATO didesnieji ir nedideli, nesusiję su procedūra | 5,9 | 4,3 | < 0,0001 Didesnieji pagal TIMI kriterijus | 7,9 | 7,7 | 0,5669 Didesnieji ir nedideli pagal TIMI kriterijus | 11,4 | 10,9 | 0,3272 Kraujavimo kategorijų sąvokos: Didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei kraujavimas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo > 50 g/l ar buvo perpilti ≥ 4 eritrocitų masės vienetai; arba mirtinas; arba intrakranijinis; arba vidinis perikardo su širdies tamponada; arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kuriems gydyti reikėjo kraujagysles siaurinančių vaistinių preparatų arba operacijos. Didesnysis kitas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30-50 g/l ar buvo perpilti 2-3 eritrocitų masės vienetai; arba sukėlęs reikšmingą negalią. Nedidelis kraujavimas: kraujavimas, kuriam stabdyti ar gydyti reikėjo medicininės intervencijos. TIMI didesnysis kraujavimas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo > 50 g/l, arba intrakranijinis kraujavimas. TIMI nedidelis kraujavimas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30-50 g/l. *p reikšmė apskaičiuota naudojant Cox proporcinės rizikos modelį (vienintelis aiškinamasis kintamasis buvo gydymo grupė). Didesniųjų mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis vartojant tikagreloro ir klopidogrelio nesiskyrė (2 lentelė). Vis dėlto, bendras didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal PLATO kriterijus skaičius tikagreloro vartojusiems pacientams buvo didesnis, negu vartojusiems klopidogrelio. PLATO tyrimo metu nuo kraujavimo mirė nedaug pacientų: 20 (0,2 %) vartojusių tikagreloro ir 23 (0,3 %) vartoję klopidogrelio (žr. 4.4 skyrių). Pagal amžių, lytį, svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir anamnezę (įskaitant anksčiau buvusius insultus ir trumpalaikius išemijos priepuolius) bendros ar su procedūromis nesusijusio didesnio kraujavimo pagal PLATO kriterijus rizikos numatyti negalima. Ypatingos rizikos grupių nei vienai kraujavimo rūšiai nenustatyta. Su koronarinių arterijų šuntavimu susijęs kraujavimas PLATO tyrimo metu 42 % iš 1584 pacientų (12 % kohortos), kuriems buvo atlikta koronarinių arterijų šuntavimo operacija, pasireiškė didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei kraujavimas pagal PLATO kriterijus (skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo). Nuo su koronarinių arterijų šuntavimu susijusio kraujavimo mirė po 6 abiejų gydymo grupių pacientus (žr. 4.4 skyrių). Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijęs kraujavimas ir su procedūromis nesusijęs kraujavimas Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijusių mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis tikagreloro ir klopidogrelio grupių pacientams nesiskyrė, tačiau bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis bei suminis didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus skaičius vartojant tikagreloro buvo didesni. Atmetus visus su procedūromis susijusius kraujavimus, gauti panašūs duomenys: vartojant tikagreloro kraujavimas prasidėjo dažniau, negu vartojant klopidogrelio (2 lentelė). Dėl su procedūra nesusijusių kraujavimų tikagreloro vartojimą tekdavo nutraukti dažniau (2,9 %), negu klopidogrelio (1,2 %) (p < 0,001). Intrakranijinis kraujavimas Intrakranijinių kraujavimų, nesusijusių su procedūromis, tikagreloro vartojusiems pacientams užfiksuota daugiau (27 kraujavimai 26 pacientams, 0,3 %), negu vartojusiems klopidogrelio (14 kraujavimų, 0,2 %). Mirė 11 tokį kraujavimą patyrusių tikagreloro vartojusių ir 1 klopidogrelio vartojęs pacientas. Bendras mirtino kraujavimo pasireiškimo dažnis nesiskyrė. Kraujavimas PEGASUS tyrimo metu Bendri kraujavimo duomenys, gauti PEGASUS tyrimo metu, pateikiami 3 lentelėje. 3 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 36 mėn. (PEGASUS tyrimas) | Tikagreloras po 60 mg 2 kartus per parą kartu su ASR N = 6958 | Tikagreloras po 60 mg 2 kartus per parą kartu su ASR N = 6958 | Vien ASR N = 6996 | Saugumo vertinamosios baigtys | KM % | Rizikos santykis (95 % PI) | KM % | p reikšmė Kraujavimo kategorijos pagal TIMI kriterijus | Kraujavimo kategorijos pagal TIMI kriterijus | Kraujavimo kategorijos pagal TIMI kriterijus | Kraujavimo kategorijos pagal TIMI kriterijus | Kraujavimo kategorijos pagal TIMI kriterijus TIMI didesnieji | 2,3 | 2,32 (nuo 1,68 iki 3,21) | 1,1 | <0,0001 Mirtini | 0,3 | 1,00 (nuo 0,44 iki 2,27) | 0,3 | 1,0000 IKK | 0,6 | 1,33 (nuo 0,77 iki 2,31) | 0,5 | 0,3130 Kiti TIMI didesnieji | 1,6 | 3,61 (nuo 2,31 iki 5,65) | 0,5 | <0,0001 TIMI didesnieji ir nedideli | 3,4 | 2,54 (nuo 1,93 iki 3,35) | 1,4 | <0,0001 TIMI didesnieji, nedideli ir reikalaujantys gydytojo pagalbos | 16,6 | 2,64 (nuo 2,35 iki 2,97) | 7,0 | <0,0001 Kraujavimo kategorijos pagal PLATO kriterijus | Kraujavimo kategorijos pagal PLATO kriterijus | Kraujavimo kategorijos pagal PLATO kriterijus | Kraujavimo kategorijos pagal PLATO kriterijus | Kraujavimo kategorijos pagal PLATO kriterijus PLATO didesnieji | 3,5 | 2,57 (nuo 1,95 iki 3,37) | 1,4 | <0,0001 Mirtini ar pavojingi gyvybei | 2,4 | 2,38 (nuo 1,73 iki 3,26) | 1,1 | <0,0001 Kiti PLATO didesnieji | 1,1 | 3,37 (nuo 1,95 iki 5,83) | 0,3 | <0,0001 PLATO didesnieji ir nedideli | 15,2 | 2,71 (nuo 2,40 iki 3,08) | 6,2 | <0,0001 KM – Kaplan-Meier Kraujavimo kategorijų sąvokos: TIMI didesnieji: mirtinas kraujavimas; arba bet kokie intrakranijiniai kraujavimai; arba klinikiniai kraujavimo požymiai, susiję su hemoglobino (Hgb) koncentracijos sumažėjimu ≥ 50 g/l ar (jei Hgb koncentracija nežinoma) hematokrito (Hct) sumažėjimu 15 %. Mirtini: kraujavimas, kuris tiesiogiai nulėmę mirtį per 7 dienas. IKK: intrakranijiniai kraujavimai. Kiti TIMI didesnieji: TIMI didesnieji kraujavimai, išskyrus mirtinus ir intrakranijinius. TIMI nedideli: kliniškai pastebimi, dėl kurių hemoglobino sumažėjo 30-50 g/l. TIMI, dėl kurio reikėjo gydytojo pagalbos: reikėjo intervencijos; arba hospitalizacijos; arba skubaus ištyrimo. PLATO didesnieji mirtini ar pavojingi gyvybei: mirtinas kraujavimas; arba bet kokie intrakranijiniai kraujavimai; arba vidiniai perikardo su širdies tamponada; arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kai reikėjo kraujagysles siaurinančių ar inotropinių vaistinių preparatų arba operacijos; arba kliniškai pastebimi, dėl kurių hemoglobino sumažėjo > 50 g/l ar teko perpilti ≥ 4 eritrocitų masės vienetus. PLATO didesnieji kiti: sukėlę reikšmingą negalią; arba kliniškai pastebimi, kai hemoglobino sumažėjo 30-50 g/l ar teko perpilti 2-3 eritrocitų masės vienetus. PLATO nedideli: reikėjo medicininės intervencijos kraujavimui stabdyti ar gydyti. PEGASUS tyrimo metu TIMI didesnysis kraujavimas pasireiškė daugiau pacientų, vartojusių 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą, negu vartojusių vien ASR. Vis dėlto, jiems didesnės mirtino kraujavimo rizikos nenustatyta, o IKK rizika buvo tik šiek tiek didesnė, negu vartojusiems vien ASR. Tyrimo metu nuo kraujavimo mirė 11 (0,3 %) 60 mg tikagreloro ir 12 (0,3 %) vien ASR vartojusių pacientų. Didesnę didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus riziką vartojant 60 mg tikagreloro daugiausiai darė įtaką kitų kategorijų kraujavimai, ypač kraujavimas iš virškinimo trakto. TIMI didesniųjų ir nedidelių, PLATO didesniųjų bei PLATO didesniųjų ir nedidelių kraujavimų padaugėjo panašiai kaip TIMI didesniųjų (žr. 3 lentelę). Dėl kraujavimo 60 mg tikagreloro vartojimas buvo nutrauktas dažniau, negu vartojant vien ASR (atitinkamai 6,2 % ir 1,5 %). Dauguma tokių kraujavimų buvo lengvesni, pvz., kraujavimas iš nosies, kraujosruvos ir hematomos (klasifikuoti kaip TIMI kraujavimai, dėl kurių reikėjo gydytojo pagalbos). Įvairių iš anksto numatytų pogrupių (pvz., pagal amžių, lytį, kūno svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir ligos anamnezę) pacientams, vartojusiems 60 mg tikagreloro, kraujavimų (TIMI didesniųjų, TIMI didesniųjų ir nedidelių, PLATO didesniųjų) pobūdis buvo panašus. Intrakranijinis kraujavimas (IKK) Savaiminių IKK užfiksuota maždaug vienodai 60 mg tikagreloro ir vien ASR vartojusių pacientų (abejose gydymo grupėse – n = 13, 0,2 %). IKK po traumų ar procedūrų 60 mg tikagreloro vartojusiems pacientams pasireiškė šiek tiek dažniau (n = 15, 0,2 %), negu vartojusiems vien ASR (n = 10, 0,1 %). Užfiksuoti 6 mirtino IKK atvejai vartojant 60 mg tikagreloro ir 5 mirtino IKK atvejai vartojant vien ASR. Atsižvelgiant į reikšmingas tirtos populiacijos gretutines ligas ir kardiovaskulinės rizikos faktorius, IKK dažnis abejų grupių pacientams buvo mažas. Dusulys Tikagreloro vartojantiems pacientams užfiksuota dusulio (oro stokos pojūčio) atvejų. PLATO tyrimo metu dusulio nepageidaujamų reiškinių (dusulys, dusulys ramybėje, dusulys krūvio metu, paroksizminis dusulys naktį ir dusulys naktį) iš viso užfiksuota 13,8 % tikagreloro ir 7,8 % klopidogrelio vartojusių pacientų. 2,2 % tikagreloro ir 0,6 % klopidogrelio vartojusių pacientų pasireiškusį dusulį tyrėjai laikė susijusiu su PLATO tyrimo metu tirtais vaistiniais preparatais, nedaugeliu atvejų dusulys buvo sunkus (0,14 % vartojant tikagreloro ir 0,02 % vartojant klopidogrelio) (žr. 4.4 skyrių). Dauguma užfiksuotų dusulio simptomų buvo lengvo ar vidutinio intensyvumo, dažniausiai pasireiškė vienas epizodas pradedant vartoti vaistinį preparatą. Palyginti su klopidogreliu astma ar LOPL sergantiems pacientams, vartojantiems tikagreloro, gali būti didesnė nesunkaus dusulio (3,29 % vartojant tikagreloro ir 0,53 % vartojant klopidogrelio) bei sunkaus dusulio rizika (0,38 % vartojant tikagreloro ir 0,00 % vartojant klopidogrelio). Absoliučia išraiška ši rizika buvo didesnė negu visoje PLATO tyrimo populiacijoje. Tikagreloro vartojantiems pacientams, kurių anamnezėje užfiksuota astma ir (arba) LOPL, būtinos atsargumo priemonės (žr. 4.4 skyrių). Maždaug 30 % dusulio epizodų praėjo per 7 dienas. Į PLATO tyrimą buvo įtraukiami ir pacientai, kuriems pradedant tyrimą buvo stazinis širdies nepakankamumas, LOPL ar astma. Jiems ir taip pat senyviems pacientams dusulio pasireiškimo tikimybė buvo didesnė. Dėl dusulio tikagreloro vartojimą nutraukė 0,9 %, klopidogrelio – 0,1 % pacientų. Dažnesnis dusulio atsiradimas vartojant tikagreloro nėra susijęs su naujomis ar pasunkėjusiomis širdies arba plaučių ligomis (žr. 4.4 skyrių). Įtakos plaučių funkcijos rodikliams tikagreloras neturi. PEGASUS tyrimo metu dusulys užfiksuotas 14,2 % 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą ir 5,5 % vien ASR vartojusių pacientų. Kaip ir PLATO tyrimo metu, dusulys dažniausiai būdavo lengvo ar vidutinio intensyvumo (žr. 4.4 skyrių). Dusulio pasireiškimo tikimybė buvo didesnė senyviems pacientams ir taip pat tiems, kurie įtraukiant į tyrimą dažniau skundėsi dusuliu arba sirgo LOPL ar astma. Tyrimai Šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas. PLATO tyrimo metu šlapimo rūgšties koncentracija serume padidėjo virš viršutinės normos ribos 22 % tikagreloro ir 13 % klopidogrelio vartojusių pacientų, o PEGASUS tyrimo metu – 9,1 % 90 mg tikagreloro, 8,8 % 60 mg tikagreloro ir 5,5 % placebą vartojusių pacientų. Vidutinė šlapimo rūgšties koncentracija serume vartojant tikagreloro padidėjo maždaug 15 %, o vartojant klopidogrelio – maždaug 7,5 %. Baigus vartoti tikagreloro ji sumažėdavo maždaug iki 7 %, o baigus vartoti klopidogrelio jos sumažėjimo nepastebėta. PEGASUS tyrimo metu šlapimo rūgšties koncentracija 90 mg tikagreloro vartojusių pacientų serume laikinai padidėjo vidutiniškai 6,3 %, 90 mg tikagreloro vartojusių pacientų serume – vidutiniškai 5,6 %, o placebo grupės pacientų serume ji vidutiniškai 1,5 % sumažėjo. PLATO tyrimo metu podagrinis artritas užfiksuotas 0,2 % tikagreloro ir 0,1 % klopidogrelio vartojusių pacientų, PEGASUS tyrimo metu – 1,6 % 90 mg tikagreloro, 1,5 % 60 mg tikagreloro ir 1,1 % placebą vartojusių pacientų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.