Voriconazole Accord Healthcare

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Vorikonazolą draudžiama vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas labai priklauso nuo CYP3A4 ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje yra susijusi su sunkiomis ir (arba) gyvybei pavojingomis reakcijomis (žr. 4.5 skyrių). terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, lurazidonu chinidinu, ivabradinu, skalsių alkaloidais (ergotaminu, dihidroergotaminu), sirolimuzu, naloksegolu, tolvaptanu, finerenonu, venetoklaksu: Kartu vartoti draudžiama pradedant gydymą ir venetoklakso dozės titravimo fazėje. Vorikonazolą draudžiama vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie sužadina CYP3A4 ir reikšmingai mažina vorikonazolo koncentraciją plazmoje: Vartojimas kartu su rifampicinu, karbamazepinu, ilgo veikimo barbitūratais, pvz., fenobarbitaliu ir paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais (žr. 4.5 skyrių). Efavirenzu: Įprastinės vorikonazolo dozės vartojimas kartu su 400 mg ir didesne efavirenzo doze vieną kartą per parą yra draudžiamas (žr. 4.5 skyrių). Apie vorikonazolo vartojimą su mažesnėmis efavirenzo dozėmis žiūrėkite 4.4 skyriuje. Ritonaviru: Vartojimas kartu su didele ritonaviro doze (400 mg ir didesne du kartus per parą) yra draudžiamas (žr. 4.5 skyrių). Apie vartojimą kartu su mažesnėmis ritonaviro dozėmis žiūrėkite 4.4 skyriuje.

Dozavimas Reikia stebėti ir prireikus koreguoti elektrolitų sutrikimus (pvz., hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją) prieš pradedant ir vorikonazolo terapijos metu (žr. 4.4 skyrių). Rekomenduojamas didžiausias Voriconazole Accord Healthcare infuzijos greitis yra 3 mg/kg kūno masės per valandą. Infuzijos trukmė 1-3 valandos. Taip pat tiekiamos vorikonazolo 50 mg ir 200 mg plėvele dengtos tabletės ir 40 mg/ml milteliai geriamajai suspensijai. Gydymas Suaugusiesiems Gydymą būtina pradėti pagal specialų įsotinamosios dozės planą vartojant į veną arba per burną, kad per pirmąją parą būtų pasiekta vaistinio preparato koncentracija plazmoje, artima koncentracijai nusistovėjus pusiausvyrai. Kadangi išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas yra didelis (96 , žr. 5.2 skyrių), į veną vartojamo vaistinio preparato pakeitimas į vartojamą per burną priklauso nuo paciento būklės. Išsami vaistinio preparato dozavimo informacija pateikta toliau esančioje lentelėje. | Į veną | Per burną | Per burną | Į veną | 40 kg ir daugiau sveriantys pacientai* | Mažiau kaip 40 kg sveriantys pacientai * Įsotinamosios dozės planas (pirmąsias 24 valandas) | 6 mg/kg kas 12 valandų | 400 mg kas 12 valandų | 200 mg kas 12 valandų Palaikomoji dozė (po pirmųjų 24 valandų) | 4 mg/kg du kartus per parą | 200 mg du kartus per parą | 100 mg du kartus per parą * Taip pat taikoma 15 metų ir vyresniems pacientams Gydymo trukmė Gydyti reikia trumpiausią būtiną laikotarpį, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę ir priešgrybelinį atsaką. Jeigu ilgalaikis gydymas trunka ilgiau kaip 180 parų (6 mėnesius), reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Klinikinių duomenų, įrodančių į veną vartojamo hidroksipropilbetadekso saugumą skiriant ilgalaikiam gydymui, yra nedaug (žr. 5.2 skyrių). Dozės koregavimas (suaugusiesiems) Jei pacientas netoleruoja intraveninio gydymo (t. y. 4 mg/kg kūno masės dozės, vartojamos du kartus per parą), dozę reikia sumažinti ir vartoti 3 mg/kg kūno masės du kartus per parą. Jeigu paciento organizmo atsakas į gydymą yra nepakankamas, palaikomąją dozę galima didinti ir skirti gerti po 300 mg du kartus per parą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, geriamojo vaistinio preparato dozę galima didinti ir skirti gerti po 150 mg du kartus per parą. Jei pacientas didelės palaikomosios dozės netoleruoja, ją reikia palaipsniui po 50 mg mažinti ir gerti 200 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, reikia gerti po 100 mg du kartus per parą). Apie vartojimą profilaktikai žr. toliau. Vaikams ir jauniems paaugliams, kurių kūno masė yra maža (nuo 2 iki 14 metų ir < 50 kg) Vorikonazolas dozuojamas taip pat kaip vaikams, nes šiems jauniems paaugliams vorikonazolo metabolizmas labiau panašus į vaikų nei į suaugusiųjų. Rekomenduojamas toks dozavimo planas: | Į veną | Per burną Įsotinamosios dozės planas (pirmąsias 24 valandas) | 9 mg/kg kas 12 valandų | Nerekomenduojama Palaikomoji dozė (po pirmųjų 24 valandų) | 8 mg/kg du kartus per parą | 9 mg/kg du kartus per parą (didžiausia dozė yra 350 mg du kartus per parą) Pastaba: Remiantis farmakokinetikos populiacijoje (112 nuo 2 iki < 12 metų vaikų ir paauglių, kurių imunitetas yra susilpnėjęs, ir 26 nuo 12 iki < 17 metų paaugliai, kurių imunitetas yra susilpnėjęs) duomenų analize. Gydymą rekomenduojama pradėti pagal vartojimo į veną planą, o gydymo vaistiniu preparatu vartojant per burną planą reikia apgalvotai taikyti tik tada, kai paciento būklė reikšmingai pagerėja. Reikia pastebėti, kad vartojant 8 mg/kg dozę į veną, vorikonazolo ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė nei vartojant 9 mg/kg dozę per burną. Visiems kitiems paaugliams (12–14 metų ir ≥ 50 kg; 15–17 metų, neatsižvelgiant į kūno masę) Vorikonazolas dozuojamas kaip suaugusiesiems. Dozės koregavimas (vaikai ir nedidelio svorio paaugliai [2–14 metų ir sveriantys < 50 kg]) Jeigu paciento organizmo atsakas į gydymą yra nepakankamas, intraveninę dozę galima palaipsniui didinti po 1 mg/kg. Jeigu pacientas negali toleruoti gydymo, dozę reikia palaipsniui mažinti po 1 mg/kg. Vartojimas 2–< 12 metų vaikams ir paaugliams, kuriems yra kepenų arba inkstų funkcijos nepakankamumas, neištirtas (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius). Vartojimas suaugusiesiems ir vaikams profilaktikos tikslais Profilaktinis gydymas turi būti pradėtas transplantacijos dieną ir gali būti tęsiamas iki 100 parų. Profilaktinis gydymas turi būti kuo trumpesnis, priklausomai nuo invazinės grybelių sukeltos infekcijos atsiradimo rizikos, kurią rodo neutropenija arba imunosupresija. Gydymas gali būti tęsiamas iki 180 parų po transplantacijos, jeigu tęsiasi imunosupresija arba atsiranda recipiento ir donoro organų nesuderinamumo liga (žr. 5.1 skyrių). Dozavimas Profilaktikai rekomenduojamas toks pats dozavimo režimas kaip ir atitinkamų amžiaus grupių gydymo režimas. Žr. anksčiau pateiktas gydymo lenteles. Profilaktikos trukmė Vorikonazolo vartojimo ilgesnį nei 180 parų laikotarpį saugumas ir veiksmingumas nebuvo tinkamai ištirtas klinikiniuose tyrimuose. Jeigu profilaktinis gydymas vorikonazolu trunka ilgiau kaip 180 parų (6 mėnesius), reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Klinikinių duomenų, įrodančių į veną vartojamo hidroksipropilbetadekso saugumą skiriant ilgalaikiam gydymui, yra nedaug (žr. 5.2 skyrių). Toliau pateikta informacija skirta ir gydymui, ir profilaktikai Dozės koregavimas Vartojant profilaktikai dozės koreguoti nerekomenduojama, jeigu veiksmingumas nepakankamas arba atsiranda su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių. Jeigu atsiranda su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių, reikia apsvarstyti vorikonazolo vartojimo nutraukimą ir kitų priešgrybelinių vaistinių preparatų vartojimą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Dozės koregavimas kartu vartojant kitus vaistinius preparatus Rifabutiną arba fenitoiną galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji intraveninė vorikonazolo dozė padidinama iki 5 mg/kg du kartus per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Efavirenzą galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji vorikonazolo dozė padidinama ir vartojama po 400 mg kas 12 valandų, o efavirenzo dozė sumažinama 50 %, t. y. vartojama po 300 mg vieną kartą per parą. Baigiant gydymą vorikonazolu, reikia atnaujinti pradinės efavirenzo dozės vartojimą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Senyviems pacientams Dozės koreguoti nebūtina (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Jei inkstų funkcijos sutrikimas vidutinio sunkumo arba sunkus (kreatinino klirensas yra < 50 ml/min.), kaupiasi intraveninio vaistinio preparato tirpiklis hidroksipropilbetadeksas. Tokiems pacientams reikia vartoti geriamąjį vorikonazolą, išskyrus atvejus, kai įvertinus riziką pacientui, pateisinamas vorikonazolo vartojimas į veną. Tokiu atveju būtina atidžiai matuoti kreatinino koncentraciją serume ir, jai padidėjus, reikėtų apsvarstyti pakeitimo į geriamąją vorikonazolo formą galimybę (žr. 5.2 skyrių). Vorikonazolas hemodializuojamas, jo klirensas yra 121 ml/min. 4 valandų trukmės hemodialize tiek vorikonazolo nepašalinama, kad dėl to reikėtų keisti dozę. Į veną suleistas vaistinio preparato tirpiklis hidroksipropilbetadeksas iš serumo pašalinamas hemodialize (klirensas yra 37,5 ± 24 ml/min.). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Rekomenduojama taikyti įprastinius įsotinamosios dozės planus, tačiau palaikomoji vorikonazolo dozė pacientams, sergantiems nesunkia arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A ir B klasės pagal Child-Pugh), turi būti mažinama per pusę (žr. 5.2 skyrių). Vorikonazolo poveikis pacientams, sergantiems sunkia lėtine kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh) netirtas. Duomenų apie vorikonazolo saugumą pacientams, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nenormalūs (aspartato transaminazės [AST], alanininės transaminazės [ALT], šarminės fosfatazės [ALP] arba bendrojo bilirubino koncentracija daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą), yra nedaug. Vorikonazolas gali būti susijęs su kepenų funkcijos rodmenų suaktyvėjimu bei kepenų pažeidimo požymiais, pvz., gelta. Todėl pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, vaistinį preparatą gali vartoti tik tuo atveju, jei nauda viršija riziką. Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, turi būti atidžiai sekami, kad nepasireikštų vaistinio preparato toksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių). Vaikų populiacija Vorikonazolo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams neištirti. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Klinikinių duomenų, patvirtinančių į veną leidžiamo hidroksipropilbetadekso saugumą vaikams, yra nedaug. Vartojimo metodas Prieš infuziją į veną Voriconazole Accord Healthcare reikia ištirpinti ir praskiesti (žr. 6.6 skyrių). Negalima leisti injekcijos į veną (boliuso) būdu.

Padidėjęs jautrumas Gydytojas atsargiai turi skirti Voriconazole Accord Healthcare pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas kitiems azolo dariniams (žr. 4.8 skyrių). Gydymo trukmė Gydymo trukmė vartojant vaistinį preparatą į veną turi būti ne ilgesnė kaip 6 mėnesiai (žr. 5.3 skyrių). Širdies ir kraujagyslių sistema Vorikonazolas buvo susijęs su QTc intervalo pailgėjimu. Buvo nustatyti reti torsades de pointes atvejai pacientams, vartojusiems vorikonazolą, kuriems buvo tokių rizikos veiksnių, kaip širdies ir kraujagyslių sistemai toksiškas chemoterapijos kursas, kardiomiopatija, hipokalemija ir kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie gali turėti įtakos. Vorikonazolas turi būti skiriamas atsargiai pacientams, kuriems yra širdies ritmo sutrikimo rizika, pavyzdžiui: įgimtas arba įgytas QTc intervalo pailgėjimas; kardiomiopatija, ypač esant širdies nepakankamumui; sinusinė bradikardija; esamas simptominis širdies ritmo sutrikimas; kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie ilgina QTc intervalą. Reikia stebėti ir prireikus koreguoti elektrolitų sutrikimus (pvz., hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją) prieš pradedant ir vorikonazolo terapijos metu (žr. 4.2 skyrių). Buvo atliktas tyrimas su sveikais savanoriais, kurio metu tirtas vorikonazolo poveikis QTc intervalui geriant vienkartines ir iki 4 kartų didesnes už įprastą vaistinio preparato paros dozes. Nei vieno iš tirtų žmonių intervalas nepasiekė kliniškai svarbios 500 ms reikšmės (žr. 5.1 skyrių). Infuzijos sukeltos reakcijos Pastebėta, kad infuzuojant vorikonazolą, gali atsirasti infuzijos sukeltų reakcijų, ypač paraudimas, pykinimas. Atsižvelgiant į simptomų sunkumą, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę (žr. 4.8 skyrių). Toksinis poveikis kepenims Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad gydymo vorikonazolu metu gali pasireikšti sunkus kepenų funkcijos pažeidimas: hepatitas, tulžies stazė ir žaibinis kepenų nepakankamumas, įskaitant mirtinus atvejus. Kepenų reakcija daugiausia pasireiškia pacientams, kurie serga sunkiomis ligomis, ypač piktybine kraujo liga. Trumpalaikis kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant hepatitą ir geltą, gali atsirasti ir tiems ligoniams, kuriems rizikos faktorių nenustatyta. Paprastai kepenų funkcijos sutrikimas praeina, nutraukus vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Kepenų funkcijos stebėjimas Voriconazole Accord Healthcare gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia toksinis poveikis kepenims. Pradėjus gydyti Voriconazole Accord Healthcare ir pirmąjį mėnesį bent kartą per savaitę reikia atlikti kepenų funkcijos (ypač AST ir ALT) laboratorinį įvertinimą. Gydymas turi būti kuo trumpesnis, bet, jei įvertinus naudą ir riziką gydymas tęsiamas (žr. 4.2 skyrių) ir jei kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nekinta, stebėjimo dažnį galima sumažinti iki vieno karto per mėnesį. Jei kepenų funkcijos tyrimų rodmenys gerokai padidėję, gydymą Voriconazole Accord Healthcare reikia nutraukti, nebent įvertinus gydymo riziką ir naudą nusprendžiama gydyti toliau. Reikia stebėti tiek vaikų, tiek suaugusiųjų kepenų funkciją. Sunkios nepageidaujamos dermatologinės reakcijos Fototoksiškumas Be to, Voriconazole Accord Healthcare buvo susijęs su fototoksiniu poveikiu, įskaitant tokias reakcijas kaip strazdanos, šlakai (lentigo), spindulinė (aktininė) keratozė, ir pseudoporfirija. Yra padidėjusi odos reakcijų / toksiškumo rizika, kai kartu vartojamos fotosensibilizuojančios medžiagos (pvz., metotreksatas ir kt.). Rekomenduojama, kad visi pacientai, įskaitant ir vaikus, vengtų tiesioginių saulės spindulių ekspozicijos gydymo Voriconazole Accord Healthcare metu ir naudotų apsaugos priemones, pavyzdžiui: apsauginius rūbus ir nuo saulės poveikio saugančius gaminius, kurių apsaugos nuo saulės koeficientas (SPF) didelis. Odos plokščiųjų ląstelių vėžys (PLV) Buvo pranešta, kad pacientams, daliai kurių anksčiau buvo pasireiškusios fototoksinės reakcijos, buvo diagnozuotas odos plokščiųjų ląstelių vėžys (įskaitant odos PLV in situ arba Boveno (Bowen) ligą). Jeigu pasireiškia fototoksinės reakcijos, reikia konsultuotis su įvairių sričių specialistais ir apsvarstyti Voriconazole Accord Healthcare vartojimo nutraukimo bei kitų priešgrybelinių vaistinių preparatų vartojimo galimybę, ir pacientą nukreipti pas dermatologą. Jeigu Voriconazole Accord Healthcare vartojamas toliau, sisteminis ir reguliarus dermatologinis įvertinimas būtinas, nes tik taip galima anksti nustatyti ir gydyti ikivėžinius pažeidimus. Jei nustatomi ikivėžiniai odos pažeidimai arba odos plokščiųjų ląstelių vėžys, Voriconazole Accord Healthcare vartoti nebegalima (žr. toliau „Ilgalaikis gydymas“). Sunkios nepageidaujamos odos reakcijos Gauta pranešimų apie vartojant vorikonazolą pasireiškusias sunkias nepageidaujamas odos reakcijas (SNOR), tokias kaip Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas (SJS), toksinė epiderminė nekrolizė (TEN) ir vaistinio preparato reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug eruption, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), kurios gali būti pavojingos gyvybei arba mirtinos. Jeigu pacientui pasireiškia išbėrimas, jį reikia atidžiai stebėti ir nutraukti gydymą Voriconazole Accord Healthcare, jeigu pažeidimas progresuoja. Su antinksčiais susiję reiškiniai Gauta pranešimų apie grįžtamojo antinksčių nepakankamumo atvejus pacientams, vartojantiems azolus, įskaitant vorikonazolą. Gauta pranešimų apie antinksčių nepakankamumą, išsivysčiusį pacientams, vartojantiems azolus kartu su kortikosteroidais arba be jų. Pacientams, vartojantiems azolus be kortikosteroidų, antinksčių nepakankamumas susijęs su tiesioginiu azolų sukeliamu steroidogenezės slopinimu. Pacientams, vartojantiems kortikosteroidus, su vorikonazolu susijęs CYP3A4 metabolizmo slopinimas gali sukelti kortikosteroidų perteklių ir slopinti antinksčius (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, vorikonazolą vartojantiems kartu su kortikosteroidais, taip pat stebėtas Kušingo (Cushing‘s) sindromas, su arba be antinksčių nepakankamumo. Pacientus, kurie ilgą laiką gydomi vorikonazolu ir kortikosteroidais (įskaitant įkvepiamuosius kortikosteroidus, pvz., budezonidą ir į nosį vartojamus kortikosteroidus), reikia atidžiai stebėti dėl antinksčių žievės disfunkcijos gydymo metu ir nutraukus gydymą vorikonazolu (žr. 4.5 skyrių). Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, jeigu jiems išsivysto Kušingo sindromo arba antinksčių nepakankamumo požymių arba simptomų. Ilgalaikis gydymas Ilgalaikės ekspozicijos (vartojant gydymui ar profilaktikai), trunkančios ilgiau kaip 180 parų (6 mėnesius) atveju, reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, todėl gydytojai turi nuspręsti, ar būtina riboti Voriconazole Accord Healthcare ekspoziciją (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių vėžį (PLV) (įskaitant odos PLV in situ arba Boveno ligą), susijusį su ilgalaikiu gydymu Voriconazole Accord Healthcare (žr. 4.8 skyrių). Buvo pranešta, kad pacientams, kuriems buvo persodintas organas, pasireiškė neinfekcinis periostitas, kuriam esant, padidėja fluoridų ir šarminės fosfatazės koncentracijos. Jeigu pacientui pasireiškia kaulų skausmas ir radiologinio tyrimo duomenys rodo periostitą, po konsultacijų su įvairių sričių specialistais, reikia apsvarstyti Voriconazole Accord Healthcare vartojimo nutraukimo galimybę (žr. 4.8 skyrių). Nepageidaujamos akių reakcijos Gauta pranešimų apie ilgalaikes nepageidaujamas akių reakcijas, įskaitant miglotą matymą, regos nervo uždegimą ir regos nervo disko edemą (žr. 4.8 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos inkstams Sunkiai sergantiems vorikonazolu gydytiems pacientams pasireiškė ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas. Tačiau tikėtina, kad pacientai, kurie buvo gydyti vorikonazolu, buvo gydomi ir nefrotoksinio poveikio vaistiniais preparatais bei sirgo ligomis, kurios galėjo silpninti inkstų funkciją (žr. 4.8 skyrių). Inkstų funkcijos stebėjimas Reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda inkstų funkcijos sutrikimo. Dėl to būtina atlikti laboratorinius tyrimus, ypač kreatinino koncentracijos serume. Kasos funkcijos stebėjimas Gydant Voriconazole Accord Healthcare, reikia atidžiai stebėti pacientus, ypač vaikus, kuriems yra ūminio pankreatito rizikos veiksnių (pvz., neseniai taikyta chemoterapija, kamieninių hematopoezės ląstelių persodinimas [KHLP]). Tokiomis aplinkybėmis galima stebėti amilazės ar lipazės aktyvumą serume. Vaikų populiacija Saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams neištirti (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Vorikonazolas skiriamas vartoti dviejų metų ir vyresniems vaikams. Pastebėta, kad vaikų populiacijai dažniau padidėja kepenų fermentų aktyvumas (žr. 4.8 skyrių). Reikia stebėti ir suaugusiųjų, ir vaikų kepenų funkciją. 2–< 12 metų vaikų ir paauglių, kurie serga malabsorbcija ir kurių pagal amžių yra labai maža kūno masė, išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. Tokiu atveju rekomenduojama skirti vartoti vorikonazolą į veną. Sunkios nepageidaujamos dermatologinės reakcijos (įskaitant PLV) Fototoksiškumo reakcijos dažniau pasireiškia vaikų populiacijos pacientams. Kai buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių vėžio atsiradimą, buvo imtasi griežtų priemonių siekiant užtikrinti šioje pacientų populiacijoje apsaugos nuo šviesos priemones. Vaikams, kuriems atsiranda odos senėjimui būdingų pažeidimų, pavyzdžiui, pigmentinių dėmių arba strazdanų, rekomenduojama vengti saulės ir netgi nutraukus gydymą rekomenduojamas odos būklės stebėjimas. Profilaktika Atsiradus su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (toksiniam poveikiui kepenims, sunkioms odos reakcijoms, įskaitant fototoksiškumą ir odos plokščiųjų ląstelių vėžį, arba sunkiems ar ilgalaikiams regos sutrikimams ir periostitui), reikia apsvarstyti galimą vorikonazolo vartojimo nutraukimą ir kitų vaistinių preparatų nuo grybelių vartojimą. Fenitoinas (CYP2C9 substratas ir stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas) Jei kartu vartojama vorikonazolo, rekomenduojama atidžiai stebėti fenitoino koncentraciją. Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su fenitoinu, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.5 skyrių). Efavirenzas (CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas) Vorikonazolą vartojant kartu su efavirenzu, vorikonazolo dozę reikia padidinti iki 400 mg kas 12 valandų, efavirenzo dozę sumažinti iki 300 mg kas 24 valandas (žr. 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius). Glasdegibas (CYP3A4 substratas) Manoma, kad kartu vartojant vorikonazolo didėja glasdegibo koncentracija plazmoje ir QTc pailgėjimo rizika (žr. 4.5 skyrių). Jei negalima išvengti vartojimo kartu, rekomenduojama dažnai stebėti EKG. Tirozinkinazės inhibitoriai (CYP3A4 substratas) Manoma, kad vorikonazolą vartojant kartu su tirozinkinazės inhibitoriais, metabolizuojamais CYP3A4, padidėja tirozinkinazės inhibitoriaus koncentracija plazmoje ir nepageidaujamų reakcijų rizika. Jei negalima išvengti vartojimo kartu, rekomenduojama sumažinti tirozinkinazės inhibitoriaus dozę ir atidžiai stebėti klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių). Rifabutinas (stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas) Jei rifabutino vartojama kartu su vorikonazolu, rekomenduojama atidžiai stebėti kraujo ląstelių kiekį ir nepageidaujamas reakcijas į rifabutiną (gali pasireikšti uveitas). Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su rifabutinu, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.5 skyrių). Ritonaviras (stipraus poveikio CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas) Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su maža ritonaviro doze (100 mg du kartus per parą), išskyrus atvejus, kai įvertinus naudą ir riziką pacientui, vorikonazolo vartojimas yra pateisinamas (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Everolimuzas (CYP3A4 substratas, P-gp substratas) Vorikonazolo nerekomenduojama vartoti kartu su everolimuzu, nes numatoma, kad vorikonazolas reikšmingai didina everolimuzo koncentraciją. Šiuo metu nepakanka duomenų, kad būtų galima pateikti dozavimo rekomendacijas, esant tokioms aplinkybėms (žr. 4.5 skyrių). Metadonas (CYP3A4 substratas) Vartojamo kartu su vorikonazolu metadono koncentracija padidėja, todėl vorikonazolą vartojant kartu su metadonu, reikia dažnai tikrinti, ar nepasireiškia su metadonu susijusios nepageidaujamos reakcijos ir toksinis poveikis, įskaitant QTc intervalo pailgėjimą. Gali prireikti mažinti metadono dozę (žr. 4.5 skyrių). Trumpai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai) Reikia apgalvotai sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų alfentanilio, fentanilio ar kitų į alfentanilį panašios sandaros trumpai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., sufentanilio), dozę (žr. 4.5 skyrių). Alfentanilį vartojant kartu su vorikonazolu, alfentanilio pusinės eliminacijos laikas pailgėjo 4 kartus, o paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, fentanilį vartojant kartu su vorikonazolu, pailgėjo vidutinė fentanilio AUC0-∞, todėl gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant ilgesnį kvėpavimo funkcijos stebėjimo laikotarpį). Ilgai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai) Reikia apgalvotai sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų oksikodono ar kitų ilgai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., hidrokodono), dozę. Gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių). Flukonazolas (CYP(CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius) Vartojant vorikonazolą per burną kartu su per burną vartojamu flukonazolu, sveikų savanorių organizme reikšmingai padidėjo vorikonazolo Cmax ir AUCτ. Kiek reikėtų sumažinti vorikonazolo ir flukonazolo dozę ir (arba) vartojimo dažnį, kad būtų išvengta tokio poveikio, nenustatyta. Jeigu vorikonazolo skiriama vartoti po to, kai buvo vartota flukonazolo, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda su vorikonazolu susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių). Pagalbinės medžiagos Hidroksipropilbetadeksas (ciklodekstrinai) Kiekviename šio vaistinio preparato flakone yra 3595,20 mg ciklodekstrinų, tai atitinka 179,76 mg/ml paruošus su 20 ml, žr. 2 ir 6.1 skyrius. Ciklodekstrinai yra pagalbinės medžiagos, kurios gali daryti įtaką veikliosios medžiagos ir kitų vaistinių preparatų savybėms (pavyzdžiui, jų toksiniui poveikiui). Ciklodekstrinų saugumo aspektai buvo įvertinti vaistinio preparato kūrimo metu ir jo saugumo savybių tyrimų laikotarpiu. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, citrodekstrinas gali kauptis.

Saugumo duomenų santrauka Duomenys apie vorikonazolo vartojimo saugumą suaugusiesiems remiasi bendra daugiau kaip 2 000 tiriamųjų saugumo duomenų baze (įskaitant 1 603 suaugusius pacientus klinikinių tyrimų metu vartojusius vaistinio preparato gydymui) ir dar 270 suaugusiųjų, klinikinių tyrimų metu vaistinio preparato vartojusių profilaktikai. Tai buvo heterogeninė populiacija, įskaitant pacientus, sergančius kraujo piktybinėmis ligomis, ŽIV užsikrėtusius pacientus, kurie sirgo stemplės kandidamikoze ir vaistiniams preparatams atsparia grybelių sukelta infekcine liga, pacientus, kuriems nebuvo neutropenijos, bet buvo kandidemija ar aspergiliozė, bei sveikus savanorius. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo regėjimo sutrikimas, karščiavimas, išbėrimas, vėmimas, pykinimas, viduriavimas, galvos skausmas, periferinė edema, nukrypę nuo normos kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kvėpavimo sutrikimas ir pilvo skausmas. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Kliniškai reikšmingų saugumo profilio skirtumų atsižvelgiant į amžių, rasę ar lytį nepastebėta. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Toliau esančioje lentelėje nurodytos atvirų klinikinių tyrimų metu nustatytos dėl įvairių priežasčių bendrai 1 873 suaugusiesiems iš gydomųjų (1 603) ir profilaktinių (270) tyrimų pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos ir jų dažnio kategorijos, kurios išvardytos pagal organų sistemų klases. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateiktas mažėjančio sunkumo tvarka. Nepageidaujamas poveikis, nustatytas asmenims, vartojantiems vorikonazolą Organų sistemų klasė | Labai dažnas ≥ 1/10 | Dažnas nuo ≥ 1/100 iki < 1/10 | Nedažnas nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100 | Retas nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000 | Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis) Infekcijos ir infestacijos | | sinusitas | pseudomembraninis kolitas | | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | | plokščiųjų ląstelių karcinoma (įskaitant odos PLK in situ arba Boveno ligą)*, ** | | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | | agranulocitozė1, pancitopenija, trombocitopenija2, leukopenija, anemija | kaulų čiulpų nepakankamumas, limfadenopatija, eozinofilija | diseminuota intravaskulinė koaguliacija | Imuninės sistemos sutrikimai | | | padidėjęs jautrumas | anafilaktoidinė reakcija | Endokrininiai sutrikimai | | | antinksčių nepakankamumas, hipotirozė | hipertirozė | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | periferinė edema | hipoglikemija, hipokalemija, hiponatremija | | | Psichikos sutrikimai | | depresija, haliucinacijos, nerimas, nemiga, ažitacija (susijaudinimas), sumišimo būklė | | | Nervų sistemos sutrikimai | galvos skausmas | traukuliai, sinkopė, drebulys, hipertonija3, parestezija, mieguistumas, svaigulys | smegenų edema, encefalopatija4, ekstrapiramidinis sutrikimas5, periferinė neuropatija, ataksija, hipestezija, disgeuzija | hepatinė encefalopatija, Guillain-Barre sindromas, nistagmas | Akių sutrikimai | regėjimo sutrikimas6 | tinklainės kraujosruva | regos nervo sutrikimas7, papiloedema8, okulogirinė krizė, diplopija, skleritas, blefaritas | regos nervo atrofija, ragenos drumstis | Ausų ir labirintų sutrikimai | | | klausos aštrumo sumažėjimas, svaigimas (vertigo), ūžesys (tinnitus) | | Širdies sutrikimai | | supraventrikulinė aritmija, tachikardija, bradikardija | skilvelių virpėjimas, skilvelių ekstrasistolės, skilvelių tachikardija, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje, supraventrikulinė tachikardija | torsades de pointes, visiška atrioventrikulinė blokada, Hiso pluošto kojytės blokada, mazginis ritmas | Kraujagyslių sutrikimai | | hipotenzija, flebitas | tromboflebitas, limfangitas | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | kvėpavimo distreso sindromas9 | ūminis kvėpavimo distreso sindromas, plaučių edema | | | Virškinimo trakto sutrikimai | viduriavimas, vėmimas, pilvo skausmas, pykinimas | cheilitas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, gingivitas | peritonitas, pankreatitas, liežuvio patinimas, duodenitas, gastroenteritas, glositas | | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | nuo normos nukrypę kepenų funkcijos tyrimai | gelta, cholestazinė gelta, hepatitas10 | kepenų nepakankamumas, hepatomegalija, cholecistitas, tulžies pūslės akmenligė | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | išbėrimas | eksfoliacinis dermatitas, alopecija, makulopapulinis išbėrimas, niežėjimas, eritema, fototoksiškumas** | Stivenso-Džonsono sindromas8, purpura, urtikarija, alerginis dermatitas, papulinis išbėrimas, makulinis išbėrimas, egzema | toksinė epidermio nekrolizė8, angioneurozinė edema, spindulinė (aktininė) keratozė*, pseudoporfirija, daugiaformė eritema, psoriazė, medikamentinis išbėrimas, vaistinio preparato reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS) | odos raudonoji vilkligė*, strazdanos*, šlakai (lentigo)* Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | nugaros skausmas | artritas, periostitas** | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, hematurija | inkstų kanalėlių nekrozė, proteinurija, nefritas | | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | karščiavimas | krūtinės skausmas, veido edema11, astenija, šaltkrėtis | infuzijos vietos reakcija, į gripą panaši liga | | Tyrimai | | Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje | Padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje, padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje | | *Nepageidaujama reakcija nustatyta pateikus vaistinį preparatą į rinką ** Dažnio kategorija pagrįsta stebėjimo tyrimu, kuriame naudojami realios praktikos duomenys, gauti iš antrinių duomenų šaltinių Švedijoje 1 Įskaitant febrilinę neutropeniją ir neutropeniją. 2 Įskaitant imuninę trombocitopeninę purpurą. 3 Įskaitant sprando rigidiškumą ir tetaniją. 4 Įskaitant hipoksinę-išeminę encefalopatiją ir metabolinę encefalopatiją. 5 Įskaitant akatiziją ir parkinsonizmą. 6 Žr. poskyrį „Regos sutrikimai“ 4.8 skyriuje. 7 Pateikus vaistinį preparatą į rinką buvo pranešta apie užsitęsusį regos nervo neuritą. Žr. 4.4 skyrių. 8 Žr. 4.4 skyrių. 9 Įskaitant dusulį ir dusulį fizinio krūvio metu. 10 Įskaitant vaistinių preparatų sukeltą kepenų pažeidimą, toksinį hepatitą, kepenų ląstelių pažeidimą ir toksinį poveikį kepenims. 11 Įskaitant periorbitalinę edemą, lūpų edemą ir burnos edemą. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Regos sutrikimai Klinikinių tyrimų duomenimis, su vorikonazolo vartojimu susiję regos sutrikimai (įskaitant neryškų matymą, fotofobiją, chloropsiją, chromatopsiją, daltonizmą, cianopsiją, akių sutrikimą, aureolių matymą, vištakumą, oscilopsiją, fotopsiją, mirgančią skotomą, sumažėjusį regos aštrumą, regėjimo ryškumą, regos lauko defektą, „skraidančias museles“ ir ksantopsiją) pasireiškė labai dažnai. Šie regos pokyčiai buvo laikini ir visiškai grįžtami, dauguma jų savaime visiškai išnyko per 60 minučių ir nesukėlė kliniškai reikšmingo ilgai trunkančio regėjimo sutrikimo. Nustatyta, kad sutrikimai silpnėjo, vartojant kartotines vorikonazolo dozes. Paprastai regos sutrikimai buvo nesunkūs, jie nesukėlė ilgalaikių pasekmių, retai dėl sukeltų pokyčių gydymą prireikė nutraukti. Regos sutrikimai gali būti siejami su didele vaistinio preparato koncentracija plazmoje ir (arba) doze. Poveikio mechanizmas nežinomas, labiausiai tikėtina, kad vaistinio preparato veikimo vieta yra tinklainė. Vorikonazolo poveikio tinklainės funkcijai tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad vaistinis preparatas sukelia elektroretinogramos (ERG) bangos formos amplitudės sumažėjimą. ERG rodo tinklainės elektros sroves. ERG pokyčiai neprogresavo 29 dienų gydymo laikotarpio metu ir ERG visiškai sunormalėja nutraukus vorikonazolo vartojimą. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie nepageidaujamas ilgalaikes akių reakcijas (žr. 4.4 skyrių). Odos reakcijos Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad pacientams, gydytiems vorikonazolu, odos reakcijos pasireiškia labai dažnai, tačiau tie pacientai sirgo ir sunkiomis gretutinėmis ligomis bei kartu vartojo daug vaistinių preparatų. Daugelis išbėrimų buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo. Vorikonazolo vartojusiems pacientams pasireikšdavo sunkios nepageidaujamos odos reakcijos (SNOR), įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą (angl. Stevens-Johnson syndrome, SJS) (nedažnai), toksinę epidermio nekrolizę (TEN) (retai), vaistinio preparato reakciją su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS) (retai) ir daugiaformę eritemą (retai) (žr. 4.4 skyrių). Jei atsiranda išbėrimas, pacientą reikia atidžiai sekti ir, jei pažeidimas sunkėja, gydymą Voriconazole Accord Healthcare nutraukti. Pastebėta pavienių padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų (pavyzdžiui, strazdanų, šlakų (lentigo) ir spindulinės (aktininės) keratozės), ypač vaistinį preparatą vartojant ilgai, atvejų (žr. 4.4 skyrių). Buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių vėžį (įskaitant odos PLV in situ arba Boveno ligą) pacientams, kurie ilgą laiką buvo gydomi vorikonazolu. Mechanizmas nenustatytas (žr. 4.4 skyrių). Kepenų funkcijos tyrimai Bendro transaminazių aktyvumo padidėjimo > 3 x VNR (nebūtinai nepageidaujamos reakcijos) pacientams, kurie vartojo vorikonazolą gydymo ir profilaktikos tikslais, dažnis vorikonazolo klinikinės programos metu buvo 18,0 % (319 atvejų iš 1 768) suaugusiesiems ir 25,8 % (73 atvejai iš 283) vaikams. Tyrimais nustatytas kepenų funkcijos sutrikimas gali būti siejamas su didele vaistinio preparato koncentracija plazmoje ir (arba) doze. Dauguma pakitusių kepenų funkcijos rodmenų sunormalėja gydymo metu nekeičiant dozės arba ją sumažinus, įskaitant gydymo nutraukimą. Sunkus toksinis vorikonazolo poveikis kepenims gali būti siejamas su kitokiomis sunkiomis gretutinėmis pacientų ligomis, įskaitant geltą, hepatitą bei kepenų funkcijos nepakankamumą, sukeliantį mirtį (žr. 4.4 skyrių). Su infuzija susijusios reakcijos Sveikiems žmonėms infuzuojant vorikonazolą į veną, gali pasireikšti anafilaktoidinės reakcijos, įskaitant paraudimą, karščiavimą, prakaitavimą, tachikardiją, krūtinės spaudimą, dusulį, silpnumą, pykinimą, niežėjimą ir išbėrimą. Simptomai atsiranda tuoj pat pradėjus infuziją (žr. 4.4 skyrių). Profilaktika Atvirajame, palyginamajame daugiacentriame tyrime, kuriame buvo lygintas vorikonazolas ir itrakonazolas, kaip pirmaeilis profilaktikai vartojamas vaistinis preparatas, suaugusiems ir paaugliams, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija be anksčiau patvirtintų ar tikėtinų invazinių grybelinių infekcijų, 39,3 % tiriamųjų buvo visam laikui nutrauktas vorikonazolo vartojimas dėl nepageidaujamų reiškinių, palyginus su 39,6 % tiriamųjų, kurie vartojo itrakonazolą. Dėl skubaus gydymo reikalaujančių nepageidaujamų reiškinių kepenims tiriamojo vaistinio preparato vartojimas buvo visiškai nutrauktas 50 tiriamųjų (21,4 %), kurie buvo gydomi vorikonazolu, ir 18 tiriamųjų (7,1 %), gydomų itrakonazolu. Vaikų populiacija Vorikonazolo saugumas buvo tirtas tyrimuose, kuriuose dalyvavo 288 vaikai ir paaugliai nuo 2 iki < 12 metų (169) ir nuo 12 iki < 18 metų (119), kurie klinikinių tyrimų metu vartojo vorikonazolą profilaktikai (183) ir gydymui (105). Vorikonazolo saugumas papildomai buvo tirtas nuo 2 iki < 12 metų amžiaus vaikams ir paaugliams, kurie buvo stebimi labdaros programose (158 vaikai). Apskritai, varikonazolo saugumo pobūdis vaikų populiacijoje buvo panašus į suaugusiųjų. Tačiau klinikinių tyrimų metu dažniau pranešta apie kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo tendenciją kaip apie nepageidaujamą reakciją (transaminazių aktyvumas padidėjo 14,2 % vaikų, palyginti su 5,3 % suaugusiųjų) vaikų populiacijai, palyginti su suaugusiaisiais. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys rodo, kad vaikams odos reakcijų (ypač eritema) gali atsirasti dažniau nei suaugusiesiems. 22 jaunesniems kaip 2 metų pacientams, gydytiems vorikonazolu pagal labdaros programą, pasireiškė tokios nepageidaujamos reakcijos (jų sąsajos su vorikonazolu paneigti negalima): padidėjusio jautrumo šviesai reakcija (1), aritmija (1), pankreatitas (1), bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas (1), kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (1), išbėrimas (1), regos nervo disko edema (1). Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie vaikus ir paauglius, susirgusius pankreatitu. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.