Voriconazole Teva

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Vorikonazolą draudžiama vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas labai priklauso nuo CYP3A4 ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje yra susijusi su sunkiomis ir (arba) gyvybei pavojingomis reakcijomis (žr. 4.5 skyrių): terfenadinu, astemizolu cisapridu pimozidu, lurazidonu chinidinu ivabradinu skalsių alkaloidais (ergotaminu, dihidroergotaminu), sirolimuzu naloksegolu tolvaptanu finerenonu venetoklaksu: kartu vartoti draudžiama pradžioje ir venetoklakso dozės titravimo fazės metu. Vorikonazolą draudžiama vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie sužadina CYP3A4 ir reikšmingai mažina vorikonazolo koncentraciją plazmoje: Vartojimas kartu su rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ir jonažolės preparatais, nes šie vaistiniai preparatai gali reikšmingai sumažinti vorikonazolo koncentracijas plazmoje (žr. 4.5 skyrių). Efavirenzu: Įprastinės vorikonazolo dozės vartojimas kartu su 400 mg ir didesne efavirenzo doze vieną kartą per parą yra negalimas (žr. 4.5 skyrių). Apie vorikonazolo vartojimą kartu su mažesnėmis efavirenzo dozėmis žiūrėkite 4.4 skyriuje. Ritonaviru: Vartojimas kartu su didele ritonaviro doze (400 mg ir didesne du kartus per parą) yra negalimas (žr. 4.5 skyrių). Apie vartojimą kartu su mažesnėmis ritonaviro dozėmis žiūrėkite 4.4 skyriuje.

Dozavimas Prieš pradedant gydyti vorikonazolu bei gydymo metu reikia kontroliuoti ir, prireikus, koreguoti tokius elektrolitų sutrikimus kaip hipokalemija, hipomagnezemija ir hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių). Voriconazole Teva tiekiamas 200 mg plėvele dengtų tablečių farmacine forma. Rinkoje yra kitų farmacinių formų: milteliai tirpalui infuzijoms paruošti, milteliai geriamajai suspensijai. Gydymas Suaugusiesiems Gydymą būtina pradėti pagal specialų įsotinamosios dozės planą suleidžiant į veną arba vartojant per burną, kad per pirmąją parą būtų pasiekta vaistinio preparato koncentracija plazmoje, artima koncentracijai nusistovėjus pusiausvyrai. Kadangi išgerto medikamento biologinis prieinamumas yra didelis (96 %, žr. 5.2 skyrių), į veną vartojamo vaistinio preparato pakeitimas į vartojamą per burną galimas, jeigu to reikia įvertinus paciento būklę. Išsami vaistinio preparato dozavimo informacija pateikta lentelėje. | Į veną | Per burną | Per burną | Į veną | 40 kg ir daugiau sveriantys pacientai* | Mažiau kaip 40 kg sveriantys pacientai * Įsotinamosios dozės planas (pirmąsias 24 valandas) | 6 mg/kg kūno svorio kas 12 valandų | 400 mg kas 12 valandų | 200 mg kas 12 valandų Palaikomoji dozė (po pirmųjų 24 valandų) | 4 mg/kg kūno svorio du kartus per parą | 200 mg du kartus per parą | 100 mg du kartus per parą * Taip pat taikomas 15 metų ir vyresniems pacientams Gydymo trukmė Gydyti reikia trumpiausią būtiną laikotarpį, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę ir priešgrybelinį atsaką. Jeigu ilgalaikis gydymas trunka ilgiau kaip 180 parų (6 mėnesius), reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Dozės koregavimas (suaugusiesiems) Jeigu paciento organizmo atsakas į gydymą nepakankamas, palaikomąją dozę galima didinti ir skirti gerti po 300 mg du kartus per parą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, geriamojo vaistinio preparato dozę galima didinti ir skirti gerti po 150 mg du kartus per parą. Vaistinio preparato Voriconazole Teva 200 mg plėvele dengtos tabletės 150 mg, 300 mg dozės gauti neįmanoma. Reikia vartoti kito registruotojo vaistinį preparatą. Jeigu pacientas didelės palaikomosios dozės netoleruoja, ją reikia palaipsniui po 50 mg mažinti ir gerti 200 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (arba pacientams, sveriantiems mažiau kaip 40 kg, po 100 mg du kartus per parą). Apie vartojimą profilaktikai žr. toliau. Vaistinio preparato Voriconazole Teva 200 mg plėvele dengtos tabletės 100 mg, 300 mg, 350 mg dozės gauti neįmanoma. Reikia vartoti registruotojo vaistinį preparatą. Vaikai (nuo 2 iki < 12 metų) ir jauni paaugliai, kurių kūno masė yra maža (12-14 metų ir < 50 kg) Vorikonazolas dozuojamas taip pat kaip vaikams, nes šiems jauniems paaugliams vorikonazolo metabolizmas labiau panašus į vaikų nei į suaugusiųjų. Rekomenduojamas toks dozavimo planas: | Į veną | Per burną Įsotinamosios dozės planas (pirmąsias 24 valandas) | 9 mg/kg kūno svorio kas 12 valandų | Nerekomenduojama Palaikomoji dozė (po pirmųjų 24 valandų) | 8 mg/kg kūno svorio du kartus per parą | 9 mg/kg kūno svorio du kartus per parą (didžiausia dozė yra 350 mg du kartus per parą) Pastaba. Remiantis nuo 2 iki < 12 metų 112 vaikų bei paauglių ir 26 nuo 12 iki < 17 metų paauglių, kurių imunitetas yra susilpnėjęs, populiacijos farmakokinetikos duomenų analize. Gydymą rekomenduojama pradėti pagal vartojimo į veną planą, o gydymo vaistiniu preparatu per burną planą reikia apgalvotai taikyti tik paciento būklei reikšmingai pagerėjus. Reikia pastebėti, kad vartojant 8 mg/kg kūno svorio dozę į veną, vorikonazolo ekspozicija būna maždaug 2 kartus didesnė negu vartojant 9 mg/kg kūno svorio dozę per burną. Šios dozavimo per burną rekomendacijos vaikams pagrįstos tyrimais, kurių metu buvo vartoti vorikonazolo milteliai geriamajai suspensijai. Miltelių geriamajai suspensijai ir tablečių bioekvivalentiškumas vaikų populiacijoje nebuvo tirtas. Atsižvelgiant į numanomą trumpesnį slinkimo vaikų skrandžiu ir žarnynu laiką, tablečių absorbcija vaikų organizme gali skirtis nuo suaugusių pacientų. Todėl nuo 2 iki 12 metų vaikams rekomenduojama vartoti geriamosios suspensijos formą. Visiems kitiems paaugliams (12-14 metų ir ≥ 50 kg; 15-17 metų, neatsižvelgiant į kūno masę) Vorikonazolas dozuojamas kaip suaugusiesiems. Dozės koregavimas (vaikai (2–<12 metų) ir nedidelio svorio paaugliai (12–14 metų ir sveriantys <50 kg)) Jeigu paciento organizmo atsakas į gydymą yra nepakankamas, dozę galima palaipsniui didinti po 1 mg/kg kūno svorio (arba po 50 mg, jeigu iš pradžių buvo vartota didžiausia geriamoji 350 mg dozė). Jeigu pacientai negali toleruoti gydymo, dozę reikia palaipsniui mažinti po 1 mg/kg kūno svorio (arba po 50 mg, jeigu iš pradžių buvo vartota didžiausia geriamoji 350 mg dozė). Vaistinio preparato Voriconazole Teva 200 mg plėvele dengtos tabletės 50 mg, 300 mg dozės gauti neįmanoma. Reikia vartoti kito registruotojo vaistinį preparatą. Vartojimas 2 – < 12 metų vaikams, kuriems yra kepenų arba inkstų funkcijos nepakankamumas, neištirtas (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius). Vartojimas suaugusiesiems ir vaikams profilaktikos tikslais Profilaktinis gydymas turi būti pradėtas transplantacijos dieną ir gali būti tęsiamas iki 100 parų. Profilaktinis gydymas turi būti kuo trumpesnis, priklausomai nuo invazinės grybelių sukeltos infekcijos atsiradimo rizikos, kurią rodo neutropenija arba imunosupresija. Gydymas gali būti tęsiamas iki 180 parų po transplantacijos, jeigu tęsiasi imunosupresija arba atsiranda recipiento ir donoro organų nesuderinamumo liga (žr. 5.1 skyrių). Dozavimas Profilaktikai rekomenduojamas toks pats dozavimo režimas kaip ir atitinkamų amžiaus grupių gydymo režimas. Žr. aukščiau pateiktas gydymo lenteles. Profilaktikos trukmė Vorikonazolo vartojimo ilgesnį nei 180 parų laikotarpį saugumas ir veiksmingumas nebuvo tinkamai ištirtas klinikiniuose tyrimuose. Jeigu profilaktinis gydymas vorikonazolu trunka ilgiau kaip 180 parų (6 mėnesius), reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Toliau pateikta informacija skirta ir gydymui, ir profilaktikai Dozės koregavimas Vartojant profilaktikai dozės koreguoti nerekomenduojama, jeigu veiksmingumas nepakankamas arba atsiranda su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių. Jeigu atsiranda su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai, reikėtų apsvarstyti vorikonazolo vartojimo nutraukimą ir kitų priešgrybelinių vaistinių preparatų vartojimą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Dozės koregavimas vartojant kartu kitus vaistinius preparatus Fenitoiną galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji per burną vartojamo vorikonazolo dozė padidinama nuo 200 mg iki 400 mg du kartus per parą (nuo 100 mg iki 200 mg du kartus per parą tuo atveju, kai pacientas sveria mažiau kaip 40 kg) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jeigu įmanoma, vorikonazolo geriau nevartoti kartu su rifabutinu. Vis dėlto jeigu tokį derinį vartoti neabejotinai būtina, palaikomąją per burną vartojamo vorikonazolo dozę reikia didinti nuo 200 mg iki 350 mg du kartus per parą (nuo 100 mg iki 200 mg du kartus per parą tuo atveju, kai pacientas sveria mažiau kaip 40 kg) (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Efavirenzą galima vartoti kartu su vorikonazolu, jeigu palaikomoji vorikonazolo dozė padidinama ir vartojama po 400 mg kas 12 valandų, o efavirenzo dozė sumažinama 50 %, t. y. vartojama po 300  mg vieną kartą per parą. Baigus gydymą vorikonazolu, reikia atnaujinti pradinės efavirenzo dozės vartojimą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Senyviems pacientams Dozės koreguoti nebūtina (žr. 5.2 skyrių). Sutrikusi inkstų funkcija Geriamojo vorikonazolo farmakokinetikai inkstų funkcijos sutrikimas įtakos neturi. Todėl, jeigu inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo arba sunkus, geriamojo vorikonazolo dozės koreguoti nebūtina (žr. 5.2 skyrių). Vorikonazolas hemodializuojamas, jo klirensas yra 121 ml/min. Keturių valandų trukmės hemodialize tiek vorikonazolo nepašalinama, kad dėl to reikėtų keisti dozę. Sutrikusi kepenų funkcija Rekomenduojama taikyti įprastinius įsotinamosios dozės planus, tačiau palaikomoji vorikonazolo dozė pacientams, sergantiems nesunkia arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A ir B klasės pagal Child-Pugh), turi būti mažinama per pusę (žr. 5.2 skyrių). Vorikonazolo poveikis ligoniams, sergantiems sunkia lėtine kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh), netirtas. Pacientų, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nenormalūs (aspartato transaminazės [AST], alanininės transaminazės [ALT], šarminės fosfatazės [ALP] arba bendrojo bilirubino koncentracija daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą), saugumo duomenys riboti. Vorikonazolas gali būti susijęs su kepenų funkcijos rodmenų suaktyvėjimu bei kepenų pažeidimo požymiais, pvz., gelta. Todėl ligoniai, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, vaistinį preparatą gali vartoti tik tuo atveju, jeigu nauda viršija riziką. Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, turi būti atidžiai stebimi ar nepasireiškia vaisto toksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių). Vaikų populiacija Vorikonazolo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų kūdikiams neištirtas. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Vartojimo metodas Voriconazole Teva plėvele dengtas tabletes reikia vartoti mažiausiai 1 valandą prieš valgį arba praėjus 1 valandai po valgymo.

Padidėjęs jautrumas Gydytojas atsargiai turi skirti Voriconazole Teva ligoniui, kurio jautrumas kitiems azolo dariniams yra padidėjęs (žr. 4.8 skyrių). Širdies ir kraujagyslių sistema Vorikonazolas buvo susijęs su QTc intervalo pailgėjimu. Buvo nustatyti reti torsades de pointes atvejai pacientams, vartojusiems vorikonazolą, kuriems buvo tokių rizikos veiksnių, kaip širdies ir kraujagyslių sistemai toksiškas chemoterapijos kursas, kardiomiopatija, hipokalemija ir kartu vartojami galintys turėti įtakos vaistiniai preparatai. Vorikonazolo reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra širdies ritmo sutrikimo rizika, pavyzdžiui: įgimtas arba įgytas QTc intervalo pailgėjimas; kardiomiopatija, ypač esant širdies nepakankamumui; sinusinė bradikardija; simptominis širdies ritmo sutrikimas; kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie ilgina QTc intervalą. Reikia stebėti ir prireikus koreguoti tokius elektrolitų sutrikimus, kaip hipokalemiją, hipomagnezemiją ir hipokalcemiją prieš pradedant gydyti ir gydymo vorikonazolu metu (žr. 4.2 skyrių). Buvo atliktas tyrimas su sveikais savanoriais, kurio metu tirtas vorikonazolo poveikis QTc intervalui geriant vienkartines ir iki 4 kartų didesnes už įprastą jo paros dozes. Nei vieno iš tirtų žmonių intervalas nepasiekė kliniškai svarbios 500 ms reikšmės (žr. 5.1 skyrių). Toksinis poveikis kepenims Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad gydymo vorikonazolu metu gali pasireikšti sunkus kepenų pažeidimas (hepatitas, cholestazė ir žaibinis kepenų pažeidimas, įskaitant mirtiną). Kepenų reakcija daugiausia pasireiškia pacientams, kurie serga sunkiomis ligomis (ypač piktybine kraujo liga). Trumpalaikis kepenų veiklos sutrikimas, įskaitant hepatitą ir geltą, gali atsirasti ir tiems ligoniams, kuriems kitų rizikos faktorių nenustatyta. Paprastai kepenų funkcijos sutrikimas praeina nutraukus preparato vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Kepenų funkcijos stebėjimas Vorikonazolu gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia toksinis poveikis kepenims. Pradėjus gydyti vorikonazolu ir pirmąjį mėnesį bent kartą per savaitę reikia atlikti kepenų funkcijos (ypač AST ir ALT) laboratorinį įvertinimą. Gydymas turi būti kuo trumpesnis, bet, jei įvertinus naudą ir riziką gydymas tęsiamas (žr. 4.2 skyrių) ir jei kepenų funkcijos tyrimų rodmenys nekinta, stebėjimo dažnį galima sumažinti iki vieno karto per mėnesį. Jei kepenų funkcijos tyrimų rodmenys gerokai padidėję, gydymą vorikonazolu reikia nutraukti, nebent įvertinus gydymo riziką ir naudą nusprendžiama gydyti toliau. Reikia stebėti tiek vaikų, tiek suaugusiųjų kepenų funkciją. Sunkios nepageidaujamos dermatologinės reakcijos Fototoksiškumas Be to, vorikonazolas buvo susijęs su fototoksiniu poveikiu, įskaitant tokias reakcijas kaip strazdanos, šlakai (lentigo), spindulinė (aktininė) keratozė, ir pseudoporfirija. Kartu vartojant fotosensibilizuojančius vaistinius prepratus (pvz., metotreksatą ir kt.), gali padidėti odos reakcijų / toksiškumo rizika. Rekomenduojama, kad visi pacientai, įskaitant ir vaikus, vengtų tiesioginių saulės spindulių ekspozicijos gydymo vorikonazolu metu ir naudotų apsaugos priemones, pavyzdžiui: apsauginius rūbus ir nuo saulės poveikio saugančius gaminius, kurių apsaugos nuo saulės koeficientas (SPF) didelis. Odos plokščiųjų ląstelių vėžys (PLV) Buvo pranešta, kad pacientams, daliai kurių anksčiau buvo pasireiškusios fototoksinės reakcijos, buvo diagnozuotas odos plokščiųjų ląstelių vėžys (įskaitant odos PLV in situ arba Boweno ligą). Jeigu pasireiškia fototoksinės reakcijos, reikia konsultuotis su įvairių sričių specialistais ir apsvarstyti vorikonazolo vartojimo nutraukimo bei kitų priešgrybelinių vaistinių preparatų vartojimo galimybę, ir pacientą nukreipti pas dermatologą. Jeigu vorikonazolas vartojamas toliau, sisteminis ir reguliarus dermatologinis įvertinimas būtinas, nes tik taip galima anksti nustatyti ir gydyti ikivėžinius pažeidimus. Jei nustatomi ikivėžiniai odos pažeidimai arba odos plokščiųjų ląstelių vėžys, vorikonazolo vartoti nebegalima (žr. žemiau „Ilgalaikis gydymas“). Sunkios nepageidaujamos odos reakcijos Gauta pranešimų apie vartojant vorikonazolą pasireiškusias sunkias nepageidaujamas odos reakcijas (SNOR), tokias kaip Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas (SJS), toksinė epidermio nekrolizė (TEN) ir vaisto reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (VRESS), kurios gali būti pavojingos gyvybei arba mirtinos. Jeigu pacientui pasireiškia išbėrimas, jį reikia atidžiai stebėti ir nutraukti gydymą vorikonazolu, jeigu pažeidimas progresuoja. Su antinksčiais susiję reiškiniai Buvo pranešta apie grįžtamojo antinksčių nepakankamumo atvejus pacientams, kurie vartojo azolų grpės vaistinių preparatų, įskaitant vorikonazolą. Pranešama apie antinksčių nepakankamumą pacientams, kurie vartojo azolų kartu su kortikosteroidais arba be jų. Pacientams, vartojusiems azolo grupės vaistinių preparatų be kortikosteroidų, antinksčių nepakankamumas susijęs su tiesioginiu azolų sukeltu steroidogenezės slopinimu. Pacientams, kurie vartoja kortikosteroidus, su vorikonazolu susijęs CYP3A4 slopinantis poveikis jų metabolizmui gali sukelti kortikosteroidų perteklių ir antinksčių slopinimą (žr. 4.5 skyrių). Taip pat pranešama, kad vorikonazolą ir kortikosteroidus kartu vartojantiems pacientams, pasireiškė Kušingo sindromas su antinksčių nepakankamumu arba be jo. Pacientus, ilgai gydomus vorikonazolu ir kortikosteroidais (įskaitant įkvepamuosius kortikosteroidus, pvz., budezonidą ir į nosį vartojamus kortikosteroidus), reikia atidžiai stebėti dėl antinksčių žievės disfunkcijos gydymo metu ir nutraukus vorikonazolo vartojimą (žr. 4.5 skyrių). Pacientus reikia įspėti, kad atsiradus Kušingo sindromo arba antinksčių nepakankamumo požymiams ir simptomams, reikia nedelsiant kreiptis į gydytoją. Ilgalaikis gydymas Ilgalaikės ekspozicijos (vartojant gydymui ar profilaktikai), trunkančios ilgiau kaip 180 parų (6 mėnesius) atveju, reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, todėl gydytojai turi nuspręsti, ar būtina riboti vorikonazolo ekspoziciją (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių vėžį (PLV) (įskaitant odos PLV in situ arba Boweno ligą), susijusį su ilgalaikiu gydymu vorikonazolu (žr. 4.8 skyrių). Buvo pranešta, kad pacientams, kuriems buvo persodintas organas, pasireiškė neinfekcinis periostitas, kuriam esant, padidėja fluoridų ir šarminės fosfatazės koncentracijos. Jeigu pacientui pasireiškia kaulų skausmas ir radiologinio tyrimo duomenys rodo periostitą, po konsultacijų su įvairių sričių specialistais, reikia apsvarstyti vorikonazolo vartojimo nutraukimo galimybę (žr. 4.8 skyrių). Nepageidaujamos akių reakcijos Gauta pranešimų apie ilgalaikes nepageidaujamas akių reakcijas, įskaitant neryškų matymą, regos nervo uždegimą ir regos nervo disko edemą (žr. 4.8 skyrių). Nepageidaujamos inkstų reakcijos Sunkiai sergantiems vorikonazolu gydytiems pacientams pasireiškė ūminis inkstų nepakankamumas. Tačiau tikėtina, kad pacientai, kurie buvo gydyti vorikonazolu, buvo gydomi ir nefrotoksinio poveikio vaistiniais preparatais bei sirgo ligomis, kurios galėjo silpninti inkstų funkciją (žr. 4.8 skyrių). Inkstų funkcijos stebėjimas Būtina stebėti, ar pacientams neatsiranda inkstų funkcijos sutrikimo. Dėl to būtina atlikti laboratorinius tyrimus, ypač tirti kreatinino koncentraciją kraujo serume. Kasos funkcijos stebėjimas Gydant vorikonazolu, reikia atidžiai stebėti pacientus, ypač vaikus, kuriems yra ūminio pankreatito rizikos veiksnių (pvz., neseniai taikyta chemoterapija, kamieninių hematopoezės ląstelių persodinimas [KHLP]). Tokiomis aplinkybėmis reikėtų stebėti amilazės ar lipazės aktyvumą serume. Vaikų populiacija Saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų vaikams nenustatytas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Vorikonazolas skiriamas vartoti dviejų metų ir vyresniems vaikams. Pastebėta, kad vaikų populiacijai dažniau padidėja kepenų fermentų aktyvumas kraujyje (žr. 4.8 skyrių). Reikia stebėti ir suaugusiųjų, ir vaikų kepenų funkciją. Nuo 2 iki 12 metų vaikams, kurie serga malabsorbcija, ir kurių pagal amžių yra labai maža kūno masė, išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas gali būti mažesnis. Tokiu atveju rekomenduojama skirti vartoti vorikonazolą į veną. Sunkios nepageidaujamos dermatologinės reakcijos (įskaitant PLV) Fototoksiškumo reakcijos dažniau pasireiškia vaikų populiacijos pacientams. Kai buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių vėžio atsiradimą, buvo imtasi griežtų priemonių siekiant užtikrinti šioje pacientų populiacijoje apsaugos nuo šviesos priemones. Vaikams, kuriems atsiranda odos senėjimui būdingų pažeidimų, pavyzdžiui, pigmentinių dėmių arba strazdanų, rekomenduojama vengti saulės ir netgi nutraukus gydymą rekomenduojamas odos būklės stebėjimas. Profilaktika Atsiradus su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (toksiniam poveikiui kepenims, sunkioms odos reakcijoms, įskaitant fototoksiškumą ir odos plokščiųjų ląstelių vėžį, arba sunkiems ar ilgalaikiams regos sutrikimams ir periostitui), reikėtų apsvarstyti galimą vorikonazolo vartojimo nutraukimą ir kitų vaistinių preparatų nuo grybelių vartojimą. Fenitoinas (CYP2C9 substratas ir stiprus CYP450 aktyvinantis vaistinis preparatas) Jei su vorikonazolu kartu vartojama fenitoino, rekomenduojama atidžiai stebėti fenitoino koncentraciją. Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su fenitoinu, išskyrus tuos atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr.4.5 skyrių). Glasdegibas (CYP3A4) substratas) Tikėtina, kad vartojant kartu su vorikonazolu padidės glasdegibo koncentracija plazmoje ir QTc pailgėjimo rizika (žr. 4.5 skyrių). Jei negalima išvengti tokio vartojimo kartu, rekomenduojama dažnai kontroliuoti EKG. Tirozinkinazės inhibitoriai (CYP3A4 substratas) Vartojant vorikonazolo kartu su tirozinkinazės inhibitoriais, metabolizuojamais CYP3A4, tikėtinas tirozinkinazės inhibitorių koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimas ir nepageidaujamų reakcijų rizika. Jei vartojimo kartu išvengti negalima, rekomenduojama sumažinti tirozinkinazės inhibitoriaus dozę ir atidžiai stebėti klinikinę būklę (žr.4.5 skyrių). Efavirenzas (CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas) Vorikonazolą vartojant kartu su efavirenzu, vorikonazolo dozę reikia padidinti iki 400 mg kas 12 valandų, efavirenzo dozę sumažinti iki 300 mg kas 24 valandas (žr. 4.2, 4.3 ir 4.5 skyrius). Rifabutinas (stipriai CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas) Jei rifabutino vartojama kartu su vorikonazolu, rekomenduojama atidžiai stebėti kraujo ląstelių kiekį ir nepageidaujamas reakcijas, kurias gali sukelti rifabutinas (pvz., gali pasireikšti uveitas). Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su rifabutinu, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.5 skyrių). Ritonaviras (stipriai CYP450 sužadinantis vaistinis preparatas, CYP3A4 inhibitorius ir substratas) Reikia vengti vartoti vorikonazolą kartu su maža ritonaviro doze (100 mg du kartus per parą), išskyrus atvejus, kai įvertinus naudos ir rizikos santykį, vorikonazolo vartojimas yra pateisinamas (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Everolimuzas (CYP3A4 substratas, P-gp substratas) Vorikonazolo nerekomenduojama vartoti kartu su everolimuzu, nes tikėtina, kad vorikonazolas reikšmingai didina everolimuzo koncentraciją. Esant tokioms aplinkybėms šiuo metu nepakanka duomenų, kad būtų galima pateikti dozavimo rekomendacijas (žr. 4.5 skyrių). Metadonas (CYP3A4 substratas) Vartojamo kartu su vorikonazolu metadono koncentracijos padidėja, todėl vorikonazolą vartojant kartu su metadonu, reikia dažnai tikrinti, ar nepasireiškia su metadonu susijusios nepageidaujamos reakcijos ir toksinis poveikis, įskaitant QTc intervalo pailgėjimą. Gali prireikti mažinti metadono dozę (žr. 4.5 skyrių). Trumpai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai) Reikia apgalvotai sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų alfentanilio, fentanilio ar kitų į alfentanilį panašios sandaros trumpai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., sufentanilio), dozę (žr. 4.5 skyrių). Vartojant kartu su vorikonazolu, alfentanilio pusinis eliminacijos laikas pailgėjo keturis kartus; paskelbto nepriklausomo tyrimo duomenimis, fentanilį vartojant kartu su vorikonazolu, pailgėjo vidutinė fentanilio AUC0-∞, todėl gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant ilgesnį kvėpavimo funkcijos stebėjimo laikotarpį). Ilgai veikiantys opioidai (CYP3A4 substratai) Reikia spręsti, ar nereikia sumažinti kartu su vorikonazolu vartojamų oksikodono arba kitų ilgai veikiančių opioidų, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4 (pvz., hidrokodono), dozę. Gali prireikti dažnai stebėti, ar neatsiranda su opioidais susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių). Flukonazolas (CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius) Vartojant kartu per burną vorikonazolą ir flukonazolą, sveikų savanorių organizme reikšmingai padidėjo vorikonazolo Cmax ir AUCτ. Kiek reikėtų sumažinti vorikonazolo ir flukonazolo dozę ir (arba) vartojimo dažnį, kad būtų išvengta tokio poveikio, nenustatyta. Jeigu vorikonazolo skiriama vartoti po to, kai buvo vartota flukonazolo, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda su vorikonazolu susijusių nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.5 skyrių). Pagalbinės medžiagos Laktozė Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Natris Šio vaistinio preparato tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Duomenys apie vorikonazolo vartojimo saugumą suaugusiesiems pagrįsti bendra daugiau kaip 2000 asmenų saugumo duomenų baze (įskaitant 1603 suaugusius pacientus klinikinių tyrimų metu vartojusius vaistinio preparato gydymui) ir papildomai 270 suaugusių pacientų klinikinių tyrimų metu vaistinio preparato vartojusius profilaktikai. Tai heterogeninė populiacija, įskaitant pacientus, sergančius kraujo piktybinėmis ligomis, ŽIV užsikrėtusius pacientus, sirgusius stemplės kandidoze ir medikamentams atsparia grybelių sukelta infekcine liga, pacientus, kuriems nebuvo neutropenijos, bet buvo kandidemija ar aspergiliozė, bei sveikus savanorius. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo regėjimo sutrikimai, karščiavimas, išbėrimas, vėmimas, pykinimas, viduriavimas, galvos skausmas, periferinė edema, nukrypę nuo normos kepenų funkcijos tyrimai, kvėpavimo sutrikimo sindromas ir pilvo skausmas. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Kliniškai reikšmingų saugumo pokyčių atsižvelgiant į amžių, rasę ar lytį nepastebėta. Nepageidaujamos reakcijos lentelėje Toliau esančioje lentelėje nurodytos atvirų klinikinių tyrimų metu nustatytos dėl įvairių priežasčių bendrai 1873 suaugusiesiems iš gydomųjų (1603) ir profilaktinių (270) tyrimų pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos ir jų dažnio kategorijos, kurios išvardytos pagal organų sistemų klases. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateiktas pagal jo sunkumo pobūdį. Nepageidaujamas poveikis, nustatytas asmenims, vartojantiems vorikonazolą Organų sistemų klasė | Labai dažni ≥ 1/10 | Dažni nuo ≥ 1/100 iki < 1/10 | Nedažni nuo ≥ 1/1000 iki <1/100 | Reti nuo ≥ 1/10000 iki <1/1000 | Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis) Infekcijos ir infestacijos | | sinusitas | pseudomembrani- nis kolitas | | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | | plokščialąstelinė karcinoma (įskaitant odos PLV in situ arba Boweno ligą)*,** | | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | | agranulocitozė1, pancitopenija, trombocitopenija2, leukopenija, anemija | kaulų čiulpų nepakankamumas, limfadenopatija, eozinofilija | diseminuota intravaskulinė koaguliacija | Imuninės sistemos sutrikimai | | | padidėjęs jautrumas | anafilaktoidinė reakcija | Endokrininiai sutrikimai | | | antinksčių nepakankamumas, hipotirozė | hipertiroidizmas | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | periferinė edema | hipoglikemija, hipokalemija, hiponatremija | | | Psichikos sutrikimai | | depresija, haliucinacijos, nerimas, nemiga, ažitacija, sumišimo būklė | | | Nervų sistemos sutrikimai | galvos skausmas | traukuliai, sinkopė, drebulys, hipertonija3, parestezija, mieguistumas, svaigulys | smegenų edema, encefalopatija4, ekstrapiramidinis sutrikimas5, periferinė neuropatija, ataksija, hipestezija, disgeuzija | hepatinė encefalopatija, Guillain-Barre sindromas, nistagmas | Akių sutrikimai | regėjimo sutrikimas6 | tinklainės kraujosruva | regos nervo sutrikimas7, papiloedema8, okulogirinė krizė, diplopija, skleritas, blefaritas | regos nervo atrofija, ragenos drumstis | Ausų ir labirintų sutrikimai | | | klausos aštrumo sumažėjimas, galvos svaigimas (vertigo), ūžesys (tinnitus) | | Širdies sutrikimai | | supraventrikulinė aritmija, tachikardija, bradikardija | skilvelių virpėjimas, skilvelių ekstrasistolės, skilvelių tachikardija, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogra- moje, supraventrikulinė tachikardija | torsades de pointes, visiška atrioventrikulinė blokada, Hiso pluošto kojytės blokada, mazginis ritmas | Kraujagyslių sutrikimai | | hipotenzija, flebitas | tromboflebitas, limfangitas | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | respiracinis (distreso) sindromas9 | ūminis respiracinis (distreso) sindromas, plaučių edema | | | Virškinimo trakto sutrikimai | viduriavimas, vėmimas, pilvo skausmas, pykinimas | cheilitas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, gingivitas | peritonitas, pankreatitas, liežuvio patinimas, duodenitas, gastroenteritas, glositas | | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | nuo normos nukrypę kepenų funkcijos tyrimai | gelta, cholestazinė gelta, hepatitas10 | kepenų nepakankamumas, hepatomegalija, cholecistitas, tulžies pūslės akmenligė | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | išbėrimas | eksfoliacinis dermatitas, alopecija, makulopapulinis išbėrimas, niežėjimas, raudonė (eritema), fototoksiškumas** | Stivenso ir Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas8, purpura, urtikarija, alerginis dermatitas, papulinis išbėrimas, makulinis išbėrimas, egzema | toksinė epidermio nekrolizė8, vaisto reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)8, angioedema, spindulinė (aktininė) keratozė*, pseudoporfirija, daugiaformė raudonė (eritema), psoriazė, medikamentinis išbėrimas | odos raudonoji vilkligė*, strazdanos (ephelides )* , šlakai (lentigo)* Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | nugaros skausmas | artritas, periostitas*,** | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | ūminis inkstų nepakankamumas, hematurija | inkstų kanalėlių nekrozė, proteinurija, nefritas | | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | karščiavimas | krūtinės skausmas, veido edema11, astenija, šaltkrėtis | į gripą panaši liga | | Tyrimai | | kreatinino kraujyje padaugėjimas | šlapalo kraujyje padaugėjimas, cholesterolio kraujyje padaugėjimas | | *Nepageidaujama reakcija nustatyta pateikus vaistinį preparatą į rinką ** Dažnio kategorija pagrįsta stebėjimo tyrimu, kuriame naudojami realūs duomenys, gauti iš antrinių duomenų šaltinių Švedijoje. 1 Įskaitant febrilinę neutropeniją ir neutropeniją. 2 Įskaitant imuninę trombocitopeninę purpurą. 3 Įskaitant sprando rigidiškumą ir tetaniją. 4 Įskaitant hipoksinę-išeminę encefalopatiją ir metabolinę encefalopatiją. 5 Įskaitant akatiziją ir parkinsonizmą. 6 Žr. „Regos sutrikimų“ paragrafą 4.8 skyriuje. 7 Pateikus vaistinį preparatą į rinką buvo pranešta apie užsitęsusį regos nervo neuritą. Žr. 4.4 skyrių. 8 Žr. 4.4 skyrių. 9 Įskaitant dusulį ir dusulį fizinio krūvio metu. 10 Įskaitant vaistų sukeltą kepenų pažeidimą, toksinį hepatitą, kepenų ląstelių pažeidimą ir toksinį poveikį kepenims. 11 Įskaitant periorbitalinę edemą, lūpų edemą ir burnos edemą. Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas Regos sutrikimai Klinikinių tyrimų duomenimis, su vorikonazolo vartojimu susiję regos sutrikimai (įskaitant neryškų matymą, fotofobiją, chloropsiją, chromatopsiją, daltonizmą, cianopsiją, akių sutrikimą, aureolių matymą, vištakumą, oscilopsiją, fotopsiją, mirgančią skotomą, sumažėjusį regos aštrumą, regėjimo ryškumą, regos lauko defektą, „skraidančias museles“ ir ksantopsiją) pasireiškė labai dažnai. Šie regos sutrikimai buvo laikini ir visiškai grįžtami, dauguma jų savaime visiškai išnyko per 60 minučių ir nesukėlė kliniškai reikšmingo ilgai trunkančio regėjimo sutrikimo. Nustatyta, kad sutrikimai silpnėjo, vartojant kartotines vorikonazolo dozes. Dažniausiai regos sutrikimai buvo nesunkūs, retai dėl to buvo nutraukiamas gydymas, jie nesukėlė ilgalaikių pasekmių. Regos sutrikimai gali būti siejami su didele preparato koncentracija plazmoje ir (arba) doze. Poveikio mechanizmas nežinomas, labiausiai tikėtina, kad vaistinio preparato veikimo vieta yra tinklainė. Vorikonazolo poveikio tinklainės funkcijai tyrimai su sveikais savanoriais nustatė, kad preparatas sukelia elektroretinogramos (ERG) bangos formos amplitudės sumažėjimą. ERG nustato tinklainės elektros sroves. ERG pokyčiai neprogresavo 29 dienų gydymo laikotarpio metu ir ERG visiškai sunormalėja nutraukus vorikonazolo vartojimą. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie nepageidaujamas ilgalaikes akių reakcijas (žr. 4.4 skyrių). Odos reakcijos Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad pacientams, gydytiems vorikonazolu, odos reakcijos pasireiškia labai dažnai, tačiau tie ligoniai sirgo ir sunkiomis gretutinėmis ligomis bei kartu vartojo daug vaistų. Daugelis išbėrimų buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo. Vorikonazolo vartojusiems pacientams pasireikšdavo sunkios nepageidaujamos odos reakcijos (SNOR), įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą (ang. SJS) (nedažnai), toksinę epidermio nekrolizę (TEN) (retai) vaisto reakciją su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (VRESS) (retai) ir daugiaformę eritemą (retai) (žr. 4.4 skyrių). Jei atsiranda išbėrimas, ligonį reikia atidžiai stebėtii ir, jei pažeidimas sunkėja, gydymą Voriconazole Teva nutraukti. Pastebėta pavienių fotosensibilizacijos, ypač vaistinį preparatą vartojant ilgai, atvejų (žr. 4.4 skyrių). Buvo pranešta apie odos plokščiųjų ląstelių vėžį (įskaitant odos PLV in situ arba Boweno ligą) pacientams, kurie ilgą laiką gydėsi vorikonazolu. Mechanizmas nenustatytas (žr. 4.4 skyrių). Kepenų funkcijos tyrimai Bendro transaminazių aktyvumo padidėjimo kraujyje > 3 x VNR (nebūtinai nepageidaujamos reakcijos) pacientams, kurie vartojo vorikonazolą gydymo ir profilaktikos tikslais, dažnis vorikonazolo klinikinės programos metu buvo 18,0 % (319 atvejų iš 1768) suaugusiesiems ir 25,8 % (73 atvejai iš 283) vaikams. Tyrimais nustatytas kepenų funkcijos sutrikimas gali būti siejamas su didele vaistinio preparato koncentracija plazmoje ir (arba) doze. Dauguma pakitusių kepenų funkcijos rodmenų sunormalėja gydymo metu nekeičiant dozės arba ją sumažinus, įskaitant gydymo nutraukimą. Sunkus toksinis vorikonazolo poveikis kepenims nedažnai gali būti siejamas su kitokiomis sunkiomis gretutinėmis pacientų ligomis, įskaitant geltą, hepatitą bei kepenų nepakankamumą, sukeliantį mirtį (žr. 4.4 skyrių). Profilaktika Atvirajame, palyginamajame daugiacentriame tyrime, kuriame buvo lygintas vorikonazolas ir itrakonazolas, kaip pirmaeilis profilaktikai vartojamas vaistinis preparatas, suaugusiesiems ir paaugliams, kuriems buvo atlikta alogeninė hemopoezinių kamieninių ląstelių transplantacija be anksčiau patvirtintos ar tikėtinos invazinės grybelinės infekcijos (IFI), 39,3 % tiriamųjų buvo visam laikui nutrauktas vorikonazolo vartojimas dėl nepageidaujamų reiškinių, palyginus su 39,6 % tiriamųjų, kurie vartojo itrakonazolą. Dėl skubaus gydymo reikalaujančių nepageidaujamų reiškinių kepenims tiriamojo preparato vartojimas buvo visiškai nutrauktas 50 tiriamųjų (21,4 %), kurie buvo gydomi vorikonazolu, ir 18 tiriamųjų (7,1 %), gydomų itrakonazolu. Vaikų populiacija Vorikonazolo saugumas buvo tirtas tyrimuose, kuriuose dalyvavo 288 vaikai nuo 2 iki < 12 metų (169) ir nuo 12 iki < 18 metų (119), kurie vartojo vorikonazolą profilaktikai (183) ir gydymui (105). Vorikonazolo saugumas papildomai buvo tirtas nuo 2 iki < 12 metų amžiaus vaikams, kurie buvo stebimi labdaros programose (158 vaikai). Apskritai, varikonazolo saugumo pobūdis vaikų populiacijoje buvo panašus į suaugusiųjų. Tačiau klinikinių tyrimų metu dažniau pranešta apie kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo tendenciją kaip apie nepageidaujamą reakciją (transaminazių aktyvumas padidėjo 14,2 % vaikų, palyginti su 5,3 % suaugusiųjų) vaikų populiacijai, palyginti su suaugusiaisiais. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys rodo, kad vaikams odos reakcijų (ypač eritema) gali atsirasti dažniau nei suaugusiesiems. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys rodo, kad vaikams odos reakcijų (ypač eritema) gali atsirasti dažniau nei suaugusiesiems. 22 jaunesniems kaip 2 metų pacientams, gydytiems vorikonazolu pagal labdaros programą, pasireiškė tokios nepageidaujamos reakcijos (jų sąsajos su vorikonazolu paneigti negalima): padidėjusio jautrumo šviesai reakcija (1), aritmija (1), pankreatitas (1), bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas (1), kepenų fermentų kiekio padidėjimas (1), išbėrimas (1), regos nervo disko edema (1). Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie vaikus ir paauglius, susirgusius pankreatitu. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.