Bortezomib TZF

Bortezomib TZF monoterapija arba gydymas deriniu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu skirtas suaugusių pacientų progresuojančios dauginės mielomos gydymui, kai jau buvo skirtas mažiausiai vienas gydymo būdas ir kai jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka. Bortezomib TZF deriniu su melfalanu ir prednizonu skirtas suaugusių pacientų dauginės mielomos gydymui, kai anksčiau nebuvo nuo jos gydoma ir kai netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija. Bortezomib TZF deriniu su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu skirtas suaugusių pacientų dauginės mielomos įvadiniam gydymui, kai anksčiau nebuvo nuo jos gydoma ir kai tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija. Bortezomib TZF deriniu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu skirtas gydyti suaugusių pacientų mantijos ląstelių limfomą, kai nebuvo anksčiau nuo jos gydoma ir kai netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Gydymą Bortezomib TZF turi pradėti gydytojas, turintis patirties gydant vėžiu sergančius pacientus, tačiau gydymą Bortezomib TZF gali taikyti ir sveikatos priežiūros specialistas, turintis gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties. Bortezomib TZF paruošti vartojimui turi sveikatos priežiūros specialistas (žr. 6.6 skyrių). Dozavimas gydant progresuojančią dauginę mielomą (bent kartą anksčiau gydytiems pacientams) Monoterapija Bortezomib TZF yra leidžiamas į veną arba leidžiamas po oda, vartojant 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto rekomenduojamą dozę du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Pacientams rekomenduojama skirti dar du gydymo Bortezomib TZF ciklus po to, kai yra patvirtinamas visiškas atsakas. Taip pat pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, bet nepasiekta visiška remisija, rekomenduojama skirti iš viso 8 gydymo Bortezomib TZF ciklus. Tarp paeiliui vartojamų Bortezomib TZF dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Dozės keitimai gydymo metu ir atnaujinant monoterapiją Gydymą Bortezomib TZF būtina laikinai nutraukti pasireiškus 3-iojo laipsnio nehematologiniam ar bet kokiam 4-ojo laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui, išskyrus neuropatiją (tai aptariama toliau, taip pat žr. 4.4 skyrių). Kai toksinio poveikio požymiai išnyksta, gydymą Bortezomib TZF galima atnaujinti 25 % mažesne doze (1,3 mg/m2 dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2, 1,0 mg/m2 dozę – iki 0,7 mg/m2). Jei toksinio poveikio požymiai neišnyksta ar atsinaujina pradėjus gydyti mažiausia doze, gydymą Bortezomib TZF reikia nutraukti, nebent jei gydymo nauda aiškiai nusveria riziką. Neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija Pacientus, kuriems pasireiškia su bortezomibo vartojimu susijęs neuropatinis skausmas ir (ar) periferinė neuropatija, reikia gydyti taip, kaip nurodyta 1 lentelėje (žr. 4.4 skyrių). Pacientus, kuriems prieš gydymą jau yra sunki neuropatija, Bortezomib TZF galima pradėti gydyti tik kruopščiai įvertinus rizikos ir naudos santykį. 1 lentelė. Rekomenduojamas* dozavimo keitimas, pasireiškus su bortezomibo vartojimu susijusiai neuropatijai Neuropatijos sunkumas | Dozavimo keitimas 1-ojo laipsnio (be simptomų; giliųjų sausgyslinių refleksų išnykimas ar parestezija) be skausmo ar funkcijos praradimo. | Nereikia 1-ojo laipsnio su skausmu ar 2-ojo laipsnio (vidutinio sunkumo simptomai; ribota instrumentinė kasdienė veikla (KV)**). | Bortezomib TZF dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2 arba pakeisti Bortezomib TZF dozavimo planą, skiriant 1,3 mg/m2 vieną kartą per savaitę. 2-ojo laipsnio su skausmu ar 3-iojo laipsnio (sunkūs simptomai; ribojantys apsitarnavimo KV***). | Laikinai nutraukti gydymą Bortezomib TZF, kol išnyks toksinio poveikio požymiai. Kai toksinio poveikio požymiai išnyksta, atnaujinti gydymą Bortezomib TZF sumažinus dozę iki 0,7 mg/m2 vieną kartą per savaitę. 4-ojo laipsnio (gyvybei grėsmingos pasekmės; reikalinga neatidėliotina pagalba) ir (ar) sunki autonominė neuropatija. | Nutraukti Bortezomib TZF vartojimą. * Remiantis dozavimo keitimo II ir III fazės klinikinių dauginės mielomos tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką sukaupta patirtimi. Klasifikacija paremta NCI bendrojo toksiškumo kriterijais CTCAE 4.0 v. ** Instrumentinė KV: apima maisto gaminimą, maisto produktų ar drabužių pirkimą, naudojimąsi telefonu, pinigų apskaitą ir t.t. *** Apsitarnavimo KV: apima prausimąsi, apsirengimą ir nusirengimą, sugebėjimą pačiam maitintis, naudojimąsi tualetu, vaistinių preparatų vartojimą ir nebuvimą prikaustytu prie patalo. Kombinuotas gydymas pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu Bortezomib TZF yra leidžiamas į veną arba leidžiamas po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp paeiliui vartojamų Bortezomib TZF dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Pegiliuotos liposominės formos doksorubicinas vartojamas po 30 mg/m² 4-ąją gydymo Bortezomib TZF ciklo parą 1 valandą trunkančios infuzijos į veną būdu po Bortezomib TZF injekcijos. Tokiu deriniu galima gydyti iki 8 ciklų tol, kol pacientui nepasireiškia ligos progresavimas ir gydymas yra toleruojamas. Pacientams, kuriems gaunamas pilnas atsakas, gydymą galima tęsti bent 2 ciklus po to, kai gaunami pirmieji pilno atsako įrodymai, net jeigu tenka gydyti ilgiau kaip 8 ciklus. Pacientus, kurių paraproteinų koncentracija po 8 ciklų ir toliau mažėja, galima gydyti tol, kol gydymas yra toleruojamas ir gaunamas atsakas į gydymą. Daugiau informacijos apie pegiliuotos liposominės formos doksorubiciną žr. atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje. Kombinuotas gydymas deksametazonu Bortezomib TZF leidžiamas į veną arba leidžiamas po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp paeiliui vartojamų Bortezomib TZF dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Deksametazonas vartojamas per burną po 20 mg 1-ą, 2-ą, 4-ą, 5-ą, 8-ą, 9-ą, 11-ą ir 12-ą dienomis gydymo Bortezomib TZF ciklo metu. Pacientams, kuriems pasiekiamas atsakas arba liga stabilizuojasi po 4 ciklų kombinuoto gydymo šiuo deriniu, galima ir toliau vartoti tą patį derinį ne ilgiau kaip 4 papildomus ciklus. Papildomos informacijos apie deksametazoną ieškokite šio vaistinio preparato charakteristikų santraukoje. Dozės pritaikymas kombinuoto gydymo atveju pacientams, sergantiems progresuojančia daugine mieloma Keičiant Bortezomib TZF dozavimą, taikant kombinuotą terapiją, reikia laikytis pirmiau aprašytų dozavimo keitimo rekomendacijų monoterapijos atveju. Dozavimas pacientams, kurie nebuvo gydyti nuo dauginės mielomos ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija Kombinuotas gydymas melfalanu ir prednizonu Bortezomib TZF leidžiamas į veną arba po oda kartu su vartojamu per burną melfalanu ir vartojamu per burną prednizonu, kaip parodyta 2 lentelėje. 6 savaičių laikotarpis yra gydymo ciklas. 1–4-ojo ciklų metu Bortezomib TZF skiriamas du kartus per savaitę, 1-ą, 4-ą, 8-ą, 11-ą, 22-ą, 25-ą, 29-ą ir 32-ą dienomis. 5–9-ojo ciklų metu Bortezomib TZF skiriamas vieną kartą per savaitę, 1-ą, 8-ą, 22-ą ir 29-ą dienomis. Tarp paeiliui vartojamų bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Melfalaną ir prednizoną reikia vartoti per burną kiekvieno gydymo Bortezomib TZF ciklo pirmos savaitės 1-ą, 2-ą, 3-ą ir 4-ą dienomis. Skiriami devyni šio kombinuoto gydymo Bortezomib TZF ciklai. 2 lentelė. Rekomenduojamas dozavimas pacientams, kai Bortezomib TZF skiriamas kartu su melfalanu ir prednizonu pacientams, kurie nebuvo gydyti nuo dauginės mielomos ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija Bortezomib TZF du kartus per savaitę (1-4 ciklai) Savaitė | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 B (1,3 mg/m2) | 1 -- -- 4 diena diena | 8 11 diena diena | Pertrauka | 22 25 diena diena | 29 32 diena diena | Pertrauka M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) | 1 2 3 4 diena diena diena diena | -- -- | Pertrauka | -- -- | -- -- | Pertrauka Bortezomib TZF vieną kartą per savaitę (5-9 ciklai) Savaitė | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 B (1,3 mg/m2) | 1 diena | -- -- | -- | 8 diena | Pertrauka | 22 diena | 29 diena | Pertrauka M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) | 1 2 3 4 diena diena diena diena | 1 2 3 4 diena diena diena diena | 1 2 3 4 diena diena diena diena | -- | Pertrauka | -- | -- | Pertrauka B=bortezomibas; M=melfalanas, P=prednizonas Dozės keitimai gydymo deriniu su melfalanu ir prednizonu metu ir atnaujinant tokį gydymą Prieš pradedant naują gydymo ciklą: Trombocitų kiekis turi būti ≥ 70 x  109/l ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1,0 x 109/l. Nehematologinis toksiškumas turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens. 3 lentelė. Dozavimo keitimai vėlesnių gydymo Bortezomib TZF kartu su melfalanu ir prednizonu ciklų metu Toksiškumas | Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas Hematologinis toksinis poveikis ciklo metu Jei praėjusio ciklo metu buvo pastebėta užsitęsusi 4-ojo laipsnio neutropenija, trombocitopenija arba trombocitopenija su kraujavimu | Apsvarstyti melfalano dozės mažinimą 25 % kitam ciklui. Jei trombocitų kiekis ≤ 30 x  09/l arba ANK ≤ 0,75 x 109/l bortezomibo vartojimo dieną (kitą nei 1 dieną) | Gydymą Bortezomib TZF reikia laikinai nutraukti. Jei kelios Bortezomib TZF dozės ciklo metu buvo sulaikytos (≥ 3 dozės, skiriant du kartus per savaitę, arba ≥ 2 dozės, skiriant vieną kartą per savaitę) | Bortezomib TZF dozė turi būti sumažinta vienu dozės lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2, arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). 3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis toksinis poveikis | Gydymas Bortezomib TZF turi būti laikinai nutrauktas, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens. Tada vėl galima atnaujinti gydymą Bortezomib TZF, sumažinus doze vienu lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Esant su bortezomibo vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, sustabdykite ir (arba) koreguokite Bortezomib TZF vartojimą, kaip parodyta 1 lentelėje. Papildomą informaciją apie melfalaną ir prednizoną žr. atitinkamose preparato charakteristikų santraukose. Dozavimas anksčiau dėl dauginės mielomos negydytiems pacientams, kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (indukcinis gydymas) Kombinuotas gydymas su deksametazonu Bortezomib TZF yra leidžiamas į veną arba leidžiamas po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp paeiliui vartojamų Bortezomib TZF dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Deksametazonas vartojamas per burną po 40 mg 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą gydymo Bortezomib TZF ciklo dienomis. Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo Bortezomib TZF ciklai. Kombinuotas gydymas su deksametazonu ir talidomidu Bortezomib TZF yra leidžiamas į veną arba leidžiamas po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 28 dienų trukmės gydymo ciklo metu. Šis 4 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp paeiliui vartojamų Bortezomib TZF dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Deksametazonas vartojamas per burną po 40 mg 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą gydymo Bortezomib TZF ciklo dienomis. Talidomidas vartojamas per burną po 50 mg per parą 1-14 dienomis ir, jeigu tokia doze toleruojama, vėliau dozė didinama iki 100 mg per parą 15-28 dienomis, ir vėliau nuo 2 ciklo gali būti papildomai didinama iki 200 mg per parą (žr. 4 lentelę). Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo Bortezomib TZF ciklai. Pacientams, kuriems buvo gautas bent jau dalinis organizmo atsakas į gydymą, rekomenduojama skirti dar du gydymo ciklus. 4 lentelė. Kombinuoto gydymo Bortezomib TZF dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta daugine mieloma ir kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija B+ Dx | Nuo 1-o iki 4-o ciklo | Nuo 1-o iki 4-o ciklo | Nuo 1-o iki 4-o ciklo | Nuo 1-o iki 4-o ciklo | Nuo 1-o iki 4-o ciklo | Nuo 1-o iki 4-o ciklo | Nuo 1-o iki 4-o ciklo | Savaitė | 1-a | 1-a | 2-a | 2-a | 3-a | 3-a | B (1,3 mg/m2) | 1-a, 4-a diena | 1-a, 4-a diena | 8-a, 11-a diena | 8-a, 11-a diena | Pertrauka | Pertrauka | Dx 40 mg | 1-a, 2-a, 3-a, 4-a diena | 1-a, 2-a, 3-a, 4-a diena | 8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena | 8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena | - | - B+Dx+T | 1-as ciklas | 1-as ciklas | 1-as ciklas | 1-as ciklas | 1-as ciklas | 1-as ciklas | 1-as ciklas | Savaitė | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 | 4 | B (1,3 mg/m2) | 1-a, 4-a diena | 8-a, 11-a diena | 8-a, 11-a diena | Pertrauka | Pertrauka | Pertrauka | T 50 mg | Per parą | Per parą | Per parą | - | - | - | T 100 mga | - | - | - | Per parą | Per parą | Per parą | Dx 40 mg | 1-a, 2-a, 3-a, 4-a diena | 8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena | 8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena | - | - | - | Nuo 2 iki 4b ciklo | Nuo 2 iki 4b ciklo | Nuo 2 iki 4b ciklo | Nuo 2 iki 4b ciklo | Nuo 2 iki 4b ciklo | Nuo 2 iki 4b ciklo | Nuo 2 iki 4b ciklo | B (1,3 mg/m2) | 1-a, 4-a diena | 8-a, 11-a diena | 8-a, 11-a diena | Pertrauka | Pertrauka | Pertrauka | T 200 mga | Per parą | Per parą | Per parą | Per parą | Per parą | Per parą | Dx 40 mg | 1-a, 2-a, 3-a, 4-a diena | 8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena | 8-a, 9-a, 10-a, 11-a diena | - | - | - B= bortezomibas; Dx=deksametazonas; T=talidomidas a Talidomido dozė didinama iki 100 mg nuo 3-ios pirmo ciklo savaitės tik tuo atveju, jeigu toleruojama 50 mg dozė, ir iki 200 mg nuo antro ciklo, jeigu toleruojama 100 mg doze. b Pacientus, kuriems po 4 ciklų pasireiškia bent jau dalinis atsakas, galima gydyti iki 6 ciklų. Dozavimo keitimai pacientams, kuriems tinka transplantacija Atliekant Bortezomib TZF dozavimo keitimus, reikia laikytis monoterapijos atveju aprašytų dozės keitimo rekomendacijų. Be to, skiriant kombinuotą gydymą Bortezomib TZF kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti tinkamą šių vaistinių preparatų dozių mažinimą pagal preparato charakteristikų santraukose nurodytas rekomendacijas. Dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL) Kombinuotas gydymas rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP) Bortezomib TZF leidžiamas į veną arba leidžiamas po oda, rekomenduojamą 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę vartojant du kartus per savaitę dvi savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma 10 dienų pertrauka 12-21 dienomis. Šis 3 savaičių laikotarpis laikomas gydymo ciklu. Rekomenduojami šeši gydymo Bortezomib TZF ciklai, tačiau pacientams, kuriems gautas atsakas pirmą kartą dokumentuotas 6-ąjį gydymo ciklą, galima skirti papildomus du gydymo Bortezomib TZF ciklus. Tarp dviejų paeiliui vartojamų Bortezomib TZF dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Kiekvieno 3 savaičių gydymo Bortezomib TZF ciklo pirmąją dieną skiriamos rituksimabo 375 mg/m2, ciklofosfamido 750 mg/m2 ir doksorubicino 50 mg/m2 infuzijos į veną. Kiekvieno gydymo Bortezomib TZF ciklo 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją dienomis yra skiriamas vartojamas per burną prednizonas 100 mg/m2 doze. Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma Prieš pradedant naują gydymo ciklą: trombocitų kiekis turi būti ≥ 100 000 ląstelių/μl ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1 500 ląstelių/μl; trombocitų kiekis turi būti ≥ 75 000 ląstelių/μl pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų infiltracija arba blužnies sekvestracija; hemoglobino ≥ 8 g/dl; nehematologinis toksinis poveikis turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens. Gydymą Bortezomib TZF reikia laikinai nutraukti, pasireiškus bet kokiam ≥ 3 laipsnio su Bortezomib TZF susijusiam nehematologiniam toksiniam poveikiui (išskyrus neuropatiją) arba ≥ 3 laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui (taip pat žr. 4.4 skyrių). Kaip keisti dozę, žr. toliau esančioje 5 lentelėje. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktinį granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių skyrimą reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedami gydymo ciklai. Trombocitų transfuzija trombocitopenijos gydymui turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui. 5 lentelė. Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma Toksiškumas | Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas Hematologinis toksinis poveikis | ≥ 3 laipsnio neutropenija, pasireiškianti su karščiavimu, 4 laipsnio neutropenija, trunkanti ilgiau kaip 7 paras, trombocitų kiekis < 10 000 ląstelių/μl | Gydymą Bortezomib TZF reikia laikinai nutraukti ne ilgiau kaip 2 savaitėms, kol paciento ANK taps ≥ 750 ląstelių/μl ir trombocitų kiekis taps ≥ 25 000 ląstelių/μl. Jeigu atidėjus Bortezomib TZF vartojimą toksinio poveikio požymiai neišnyksta kaip aprašyta pirmiau, Bortezomib TZF vartojimą reikia nutraukti. Jeigu toksinio poveikio požymiai išnyksta, t. y. paciento ANK yra ≥ 750 ląstelių/μl ir trombocitų kiekis yra ≥ 25 000 ląstelių/μl, Bortezomib TZF vartojimą galima atnaujinti, skiriant vienu lygmeniu mažesnę dozę (sumažinus nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Jeigu trombocitų kiekis yra < 25 000 ląstelių/μl arba ANK yra < 750 ląstelių/μl Bortezomib TZF dozės vartojimo dieną (kitą nei pirmąją kiekvieno ciklo dieną) | Gydymą Bortezomib TZF reikia laikinai nutraukti. 3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis toksinis poveikis, kuris laikomas susijusiu su Bortezomib TZF vartojimu | Gydymas Bortezomib TZF turi būti laikinai nutrauktas, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 2-ojo ar mažesnio laipsnio. Tada vėl galima atnaujinti gydymą Bortezomib TZF, sumažinus dozę vienu lygmeniu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Esant su Bortezomib TZF vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, reikia laikinai nutraukti ir (arba) keisti Bortezomib TZF vartojimą, kaip apibrėžta 1 lentelėje. Be to, Bortezomib TZF vartojant kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų dozės sumažinimą pagal rekomendacijas atitinkamose preparato charakteristikų santraukose. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Duomenų, rodančių, kad vyresniems kaip 65 metų pacientams, kuriems yra dauginė mieloma ar mantijos ląstelių limfoma, reikėtų koreguoti dozę, nėra. Bortezomibo tyrimų su senyvais pacientais, kuriems yra anksčiau negydyta dauginė mieloma ir tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, neatlikta. Todėl dozavimo rekomendacijų šiai populiacijai pateikti negalima. Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma sirgusių pacientų tyrimo metu 42,9 % ir 10,4 % pacientų bortezomibo vartojusiųjų grupėje buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo abu, BR-CAP ir R-CHOP, gydymo planus (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia ir juos reikia gydyti rekomenduojama doze. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą reikia pradėti pirmojo gydymo ciklo metu vienos injekcijos metu vartojant sumažintą 0,7 mg/m2 bortezomibo dozę, o vėliau, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, galima apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozės sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą (žr. 6 lentelę bei 4.4 ir 5.2 skyrius). 6 lentelė. Rekomenduojamas pradinės Bortezomib TZF dozės keitimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Kepenų funkcijos sutrikimo laipsnis* | Bilirubino koncentracija | SGOT (AST) aktyvumas | Pradinės dozės keitimas Lengvas | ≤ 1,0 x VNR | > VNR | Nereikia | > 1,0 x-1,5x VNR | Bet kuris | Nereikia Vidutinio sunkumo | > 1,5 x-3x VNR | Bet kuris | Bortezomibo dozę sumažinti iki 0,7 mg/m2 pirmojo gydymo ciklo metu. Tolesnių ciklų metu, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozės sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą. Sunkus | > 3 x VNR | Bet kuris | Bortezomibo dozę sumažinti iki 0,7 mg/m2 pirmojo gydymo ciklo metu. Tolesnių ciklų metu, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozės sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą. Santrumpos: SGOT= serumo gliutamatoksaloacetattransaminazė; AST= aspartataminotransferazė; VNR= viršutinė normos riba. * Remiantis JAV Nacionalinio vėžio tyrimo instituto (angl. National Cancer Institute, NCI) organų funkcijos sutrikimo darbo grupės klasifikacija apibūdinant kepenų funkcijos sutrikimo laipsnį (lengvas, vidutinio sunkumo, sunkus). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas [CrCL] > 20 ml/min./1,73 m2), organizme bortezomibo farmakokinetika nepakinta, todėl tokiems pacientams vaistinio preparato dozės keisti nebūtina. Ar bortezomibo farmakokinetika pakinta pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2) ir kuriems neatliekamos dializės, organizme, nežinoma. Dializė gali sumažinti bortezomibo koncentraciją, todėl Bortezomib TZF reikia vartoti po dializės procedūros (žr. 5.2 skyrių). Vaikų populiacija Bortezomib TZF saugumas ir veiksmingumas vaikams 18 metų neištirti (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Vartojimo metodas Bortezomib TZF skirtas leisti į veną arba leisti po oda. Bortezomib TZF draudžiama vartoti kitais būdais. Vartojimas į povoratinklinę ertmę baigėsi mirtimi. Injekcija į veną Paruoštas Bortezomib TZF tirpalas turi būti suleistas smūgine (angl. bolus) injekcija per 3-5 sekundes į periferinę ar centrinę veną per kateterį, kurį po to reikia praplauti 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Tarp paeiliui vartojamų Bortezomib TZF dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Injekcija po oda Paruoštas Bortezomib TZF tirpalas turi būti suleistas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairės ar dešinės pusės) oda. Tirpalą reikia suleisti po oda 45-90 ° kampu. Kiekvieną kitą kartą injekcijos vietą reikia keisti. Jeigu po Bortezomib TZF injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, galima vartoti arba mažesnės koncentracijos leidžiamą po oda Bortezomib TZF tirpalą (Bortezomib TZF reikia praskiesti iki 1 mg/ml koncentracijos vietoj 2,5 mg/ml), arba rekomenduojama injekcija į veną. Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. Bortezomibo vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, šių vaistinių preparatų vartojimo instrukcijas žiūrėkite jų preparato charakteristikų santraukose.

Bortezomib TZF vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, prieš pradedant gydymą Bortezomib TZF, reikia perskaityti kartu vartojamų kitų vaistinių preparatų charakteristikų santraukas. Vartojant talidomido, turi būti kreipiamas ypatingas dėmesys nėštumo testams ir prevencijos reikalavimams (žr. 4.6 skyrių). Vartojimas į povoratinklinę ertmę Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus bortezomibo į povoratinklinę ertmę. Bortezomib TZF yra skirtas leisti į veną arba leisti po oda. Bortezomib TZF draudžiama vartoti į povoratinklinę ertmę. Toksinis poveikis virškinimo traktui Labai dažnai, vartojant bortezomibo, būna toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis pykinimu, viduriavimu, vėmimu ir vidurių užkietėjimu. Yra buvę nedažnų žarnų nepraeinamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Todėl ligonius, kuriems yra vidurių užkietėjimas, būtina atidžiai stebėti. Hematologinis toksinis poveikis Gydymas bortezomibu labai dažnai yra susijęs su hematologiniu toksiniu poveikiu (trombocitopenija, neutropenija ir anemija). Tyrimuose su pacientais, kurie dėl dauginės mielomos atkryčio buvo gydyti bortezomibu, ir su pacientais, kurie dėl anksčiau negydytos MLL buvo gydyti bortezomibu kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP), vienas dažniausiai pasireiškusių hematologinio toksinio poveikio reiškinių buvo laikina trombocitopenija. Mažiausias trombocitų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Požymių, kad tyrimo eigoje vystytųsi kumuliacinė trombocitopenija, nebuvo. Dauginės mielomos gydymo vienu vaistiniu preparatu tyrimuose vidutinis mažiausias trombocitų kiekis siekė apytikriai 40 % jų pradinio kiekio, o MLL tyrime – 50 %. Ligoniams, kurie serga pažengusia daugine mieloma, trombocitopenijos sunkumas buvo susijęs su trombocitų kiekiu prieš gydymą: 90 % tiriamųjų iš 21 ligonio, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo < 75 000/µl, klinikinio tyrimo metu trombocitų kiekis buvo ≤ 25 000/μl, tarp jų 14 % – < 10 000/µl; priešingai, iš 309 pacientų, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo > 75 000/µl, tik 14 % trombocitų kiekis tyrimo metu buvo ≤ 25 000/µl. Tarp MLL sergančių pacientų (tyrimas LYM-3002) ≥ 3 laipsnio trombocitopenija dažniau (56,7 %,palyginti su 5,8 %) pasireiškė gydymo bortezomibu grupėje (BR-CAP), palyginti su gydymo grupe, kurioje bortezomibo nevartota (skirta rituksimabo, ciklofosfamido, doksorubicino, vinkristino ir prednizono [R-CHOP]). Abiejose gydymo grupėse buvo panašus bendrasis visų sunkumo laipsnių kraujavimo reiškinių (6,3 % BR-CAP grupėje ir 5,0 % R-CHOP grupėje), taip pat ir 3 laipsnio ar sunkesnių kraujavimo reiškinių dažnis (BR-CAP: 4 pacientams [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientams [1,2 %]). BR-CAP grupėje 22,5 % pacientų atlikta trombocitų transfuzija, palyginti su 2,9 % pacientų R-CHOP grupėje. Buvo pranešta apie kraujavimus iš virškinimo trakto ir kraujavimus į galvos smegenis, susijusius su gydymu bortezomibu. Todėl trombocitų kiekis turi būti tikrinamas prieš kiekvieną Bortezomib TZF dozę. Gydymas Bortezomib TZF turi būti laikinai nutrauktas, jeigu trombocitų kiekis yra < 25 000/µl, arba, tuo atveju, jeigu vartojant kartu su melfalanu ir prednizonu, trombocitų kiekis yra ≤ 30 000/µl (žr. 4.2 skyrių). Reikia atidžiai įvertinti gydymo naudos ir rizikos santykį, ypač jeigu yra vidutinio ar didelio laipsnio trombocitopenija ir kraujavimo rizikos veiksnių. Viso gydymo Bortezomib TZF metu būtina dažnai atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT) su diferenciacija, kartu nustatant ir trombocitų kiekį. Trombocitų transfuzija turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui (žr. 4.2 skyrių). Buvo pastebėta, kad MLL sergantiems pacientams pasireiškia laikina neutropenija, kuri išnykdavo tarp ciklų ir neturėjo kumuliacinės neutropenijos požymių. Mažiausias neutrofilų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo bortezomibu ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą gydymo ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Tyrimo LYM-3002 metu gydymas kolonijas stimuliuojančiu faktoriumi buvo skirtas 78 % pacientų BR-CAP grupėje ir 61 % pacientų R-CHOP grupėje. Kadangi pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija, yra didesnė infekcijos rizika, juos reikia stebėti, ar neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, ir nedelsiant gydyti. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių reikia tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedami gydymo ciklai. (žr. 4.2 skyrių). Juostinės pūslelinės (herpes zoster) viruso reaktyvacija Pacientams, gydomiems Bortezomib TZF, rekomenduojama profilaktiškai vartoti antivirusinius vaistinius preparatus. III fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo nuo dauginės mielomos anksčiau negydyti pacientai, herpes zoster dažniau atsinaujino pacientams, vartojusiems bortezomibo, melfalano ir prednizono, palyginti su vartojusiais melfalano ir prednizono (atitinkamai 14 %, palyginti su 4 %). MLL sergantiems pacientams (tyrimas LYM-3002) juosiančioji pūslelinė (herpes zoster) pasireiškė 6,7 % pacientų BR-CAP grupėje ir 1,2 % pacientų R-CHOP grupėje (žr. 4.8 skyrių). Hepatito B viruso (HBV) reaktyvacija ir infekcija Rituksimabo vartojant kartu su Bortezomib TZF, prieš pradedant gydymą visada reikia atlikti HBV patikrą pacientams su HBV infekcijos rizika. Reikia atidžiai stebėti, ar kombinuoto gydymo rituksimabu kartu su Bortezomib TZF metu arba po jo neatsiranda aktyvios HBV infekcijos klinikinių ir laboratorinių požymių hepatito B viruso nešiotojams ir pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas hepatitas B. Reikia apsvarstyti priešvirusinių vaistinių preparatų profilaktinį skyrimą. Daugiau informacijos ieškokite rituksimabo preparato charakteristikų santraukoje. Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL) Buvo gauta pranešimų apie bortezomibu gydytiems pacientams pasireiškusius labai retus nežinomos priežasties John Cunningham (JC) viruso infekcijos atvejus, kurie baigėsi PDL ir mirtimi. Pacientai, kuriems buvo diagnozuota PDL, anksčiau arba kartu buvo gydomi imunosupresantais. Dauguma PDL atvejų buvo diagnozuoti per 12 mėnesių nuo pirmosios bortezomibo dozės pavartojimo. Atliekant CNS sutrikimų diferencinę diagnostiką, pacientus reikia reguliariais intervalais stebėti dėl bet kokių naujų ar sunkėjančių neurologinių simptomų ar požymių, kurie gali rodyti PDL, pasireiškimą. Jeigu įtariama PDL diagnozė, pacientus turi konsultuoti PDL specialistas ir reikia imtis tinkamų PDL diagnozavimo priemonių. Jeigu diagnozuojama PDL, nutraukite gydymą Bortezomib TZF. Periferinė neuropatija Gydymas bortezomibu labai dažnai būna susijęs su periferine neuropatija, dažniausiai sensorine, tačiau yra buvę pranešimų apie sunkios motorinės neuropatijos atvejus su ar be periferinės sensorinės neuropatijos. Periferinė neuropatija dažniau pasireiškia ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ir dažnumas būna didžiausias 5 ciklo metu. Rekomenduojama pacientus atidžiai stebėti, ar jiems neatsiranda neuropatijos požymių, pvz., deginimo pojūčio, hiperestezijos, hipestezijos, parestezijos, diskomforto, neuropatinio skausmo ar silpnumo. III fazės klinikiniame tyrime lyginant leidžiamą į veną bortezomibą su leidžiamu po oda, 2 ir didesnio laipsnio periferinės neuropatijos reiškiniai nustatyti 24 % injekcijos po oda grupėje ir 41 % injekcijos į veną grupėje (p=0,0124). 3 ir didesnio laipsnio neuropatija nustatyta 6 % pacientų gydymo vaistinį preparatą leidžiant po oda grupėje, palyginti su 16 % pacientų gydymo leidžiant vaistinį preparatą į veną grupėje (p=0,0264). Visų laipsnių neuropatijos dažnumas bortezomibo leidžiant į veną buvo mažesnis seniau atliktuose tyrimuose su į veną leidžiamu bortezomibu, palyginti su dažnumu tyrime MMY-3021. Pacientams, kuriems pasireiškia ar paūmėja periferinė neuropatija, reikia atlikti neurologinį įvertinimą ir gali prireikti keisti bortezomibo dozę, arba dozavimo planą, arba vartojimo metodą, vartojant po oda (žr. 4.2 skyrių). Neuropatija buvo gydoma pagalbinėmis priemonėmis ir kitais gydymo būdais. Pacientams, gydomiems Bortezomib TZF kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie susiję su neuropatija (pvz., talidomidu), reikia įvertinti ankstyvo ir reguliaraus stebėjimo, ar gydymo metu nepasireiškia neuropatijos simptomų, būtinybę ir atlikti neurologinės būklės įvertinimą, bei reikia tinkamai mažinti dozę arba gydymą nutraukti. Be periferinės neuropatijos, taip pat ir autonominė neuropatija gali turėti įtakos kai kurioms nepageidaujamoms reakcijoms, pvz., pozicinei hipotenzijai ir sunkiam vidurių užkietėjimui su žarnų nepraeinamumu. Duomenų apie autonominę neuropatiją ir jos įtaką šiems nepageidaujamiems reiškiniams nepakanka. Traukuliai Nedažnai ligoniams, kuriems praeityje nebuvo traukulių ar nebuvo diagnozuota epilepsija, pasireiškė traukuliai. Todėl ligonius, kuriems yra traukulių rizikos veiksnių, reikia gydyti laikantis saugumo priemonių. Hipotenzija Gydymas bortezomibu dažnai susijęs su ortostatine (pozicine) hipotenzija. Dažniausiai nepageidaujamos reakcijos būna lengvos ar vidutinio sunkumo ir pastebimos viso gydymo metu. Pacientams, kuriems vartojant bortezomibo (leidžiamo į veną) pasireiškė ortostatinė hipotenzija, jos požymių prieš gydymą bortezomibu nebuvo. Daugumai pacientų reikėjo ortostatinės hipotenzijos gydymo. Nedidelei daliai pacientų, kuriems buvo ortostatinė hipotenzija, pasireiškė apalpimo reiškinių. Ortostatinė (pozicinė) hipotenzija nebuvo aiškiai susijusi su bortezomibo smūgine (angl. bolus) infuzija. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas nežinomas, nors iš dalies gali būti dėl autonominės neuropatijos. Autonominė neuropatija gali būti susijusi su bortezomibo vartojimu arba bortezomibas gali pabloginti jau esančią patologinę būklę, pvz., diabetinę ar amiloidinę neuropatiją. Būtina laikytis saugumo priemonių gydant pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė apalpimas (sinkopė) ir kurie vartoja galimai hipotenziją sukeliančio vaistinio preparato, taip pat pacientus, kuriems yra dehidratacija dėl pasikartojančio viduriavimo ar vėmimo. Ortostatinės (pozicinės) hipotenzijos gydymui galima koreguoti antihipertenzinį gydymą, atlikti rehidrataciją ar skirti mineralkortikoidų ir (ar) simpatomimetikų. Pacientams būtina nurodyti, kad jie kreiptųsi medicinos pagalbos pasireiškus svaigulio, lengvo galvos svaigimo ar trumpo alpimo epizodams. Užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas (ULES) Gauta pranešimų, kad bortezomibo vartojantiems pacientams pasireiškė ULES. ULES yra reta, dažnai grįžtama, greitai progresuojanti nervų sistemos būklė, kuri gali pasireikšti traukuliais, hipertenzija, galvos skausmu, letargija, sumišimu, aklumu bei kitais regėjimo ir neurologiniais sutrikimais. Šiai diagnozei patvirtinti taikomi smegenų vaizdo tyrimo metodai, geriausiai tam tinka magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Pacientams, kuriems pasireiškia ULES, gydymas Bortezomib TZF turi būti nutrauktas. Širdies nepakankamumas Buvo atvejų, kai gydymo bortezomibu metu pacientams ūmiai pasireiškė arba paūmėjo stazinis širdies nepakankamumas ir (ar) pirmą kartą sumažėjo širdies kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija. Skysčių susikaupimas gali būti skatinančiu faktoriumi širdies nepakankamumo požymiams ir simptomams atsirasti. Rizikos faktorių susirgti širdies liga turinčius ar ja sergančius ligonius reikia atidžiai nuolatos stebėti. Elektrokardiogramos tyrimai Klinikinių tyrimų metu buvo pavienių QT intervalo pailgėjimo atvejų, kurių priežastinis ryšys nustatytas nebuvo. Plaučių sutrikimai Retai yra buvę pranešimų apie nežinomos etiologijos ūminę difuzinę infiltracinę plaučių ligą, pvz., pneumonitą, intersticinę pneumoniją, plaučių infiltraciją ir ūminį kvėpavimo sutrikimo sindromą (ŪKSS, angl. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) bortezomibu gydomiems ligoniams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš šių atvejų pasibaigė mirtimi. Prieš pradedant gydymą bortezomibu, rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą, kad pagal ją būtų galima nustatyti galimus plaučių pakitimus, atsiradusius po gydymo. Atsiradus naujiems ar pasunkėjus jau esantiems plaučių klinikiniams simptomams (pvz., kosulys, dusulys), reikia nedelsiant atlikti ligonio ištyrimą ir tinkamai gydyti. Prieš tęsiant gydymą Bortezomib TZF, reikia įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį. Klinikiniame tyrime dėl recidyvuojančios ūminės mielogeninės leukemijos pradėjus gydymą didelės dozės citarabino (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija kartu su daunorubicinu ir bortezomibu, du ligoniai (iš dviejų) mirė ankstyvoje gydymo stadijoje dėl ūminio kvėpavimo sutrikimo sindromo (ŪKSS) ir tyrimas buvo nutrauktas. Dėl to šis specifinis skyrimo būdas kartu su didele citarabino doze (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija nerekomenduojamas. Sutrikusi inkstų funkcija Daugine mieloma sergantiems pacientams dažnai būna inkstų komplikacijų. Pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Sutrikusi kepenų funkcija Bortezomibą metabolizuoja kepenų fermentai. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme bortezomibo ekspozicija būna padidėjusi. Šiuos pacientus reikia gydyti sumažintomis Bortezomib TZF dozėmis ir atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia toksinis poveikis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Kepenų reakcijos Retais atvejais buvo pranešama apie pasireiškusį kepenų nepakankamumą ligoniams, kurie kartu vartojo bortezomibo ir kitų vaistinių preparatų, ir kurių sveikatos būklė buvo sunki. Buvo pranešimų ir apie kitas kepenų reakcijas, tokias kaip kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, hiperbilirubinemija ir hepatitas. Tokie pakitimai gali atsistatyti nutraukus gydymą bortezomibu (žr. 4.8 skyrių). Naviko lizės sindromas Bortezomibas yra citotoksinis vaistas ir gali greitai sunaikinti piktybines plazmines ląsteles ir MLL ląsteles, dėl to gali pasireikšti naviko lizės sindromo komplikacijos. Naviko lizės sindromo rizikos grupei priklauso ligoniai, kuriems prieš gydymą navikas buvo labai išvešėjęs. Šiuos ligonius būtina atidžiai stebėti ir taikyti tinkamas saugumo priemones. Kartu vartojami vaistiniai preparatai Pacientus, kurie bortezomibą vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina atidžiai stebėti. Bortezomibą taip pat būtina laikantis saugumo priemonių skirti kartu su CYP3A4 ar CYP2C19 substratais (žr. 4.5 skyrių). Reikia įsitikinti, kad vartojamų per burną hipoglikeminių vaistinių preparatų vartojančių ligonių kepenų funkcija yra normali. Tokius ligonius gydyti reikia laikantis saugumo priemonių (žr. 4.5 skyrių). Reakcijos, kurios gali būti susijusios su imuniniais kompleksais Galimai su imuniniais kompleksais susijusios reakcijos, tokios, kaip seruminės ligos tipo reakcija, poliartritas su išbėrimu ir proliferacinis glomerulonefritas, pasireiškė nedažnai. Jeigu pasireiškia sunkių reakcijų, gydymas Bortezomib TZF turi būti nutrauktas.

Saugumo duomenų santrauka Gydymo bortezomibu metu nedažnai buvo pranešta apie šias sunkias nepageidaujamas reakcijas: širdies nepakankamumą, naviko lizės sindromą, plautinę hipertenziją, užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromą, ūminius difuzinius infiltracinius plaučių sutrikimus. Retais atvejais pasireiškė autonominė neuropatija. Gydymo bortezomibu metu dažniausiai buvo pranešta apie tokias nepageidaujamas reakcijas: pykinimą, viduriavimą, vidurių užkietėjimą, vėmimą, nuovargį, karščiavimą, trombocitopeniją, anemiją, neutropeniją, periferinę neuropatiją (įskaitant sensorinę), galvos skausmą, paresteziją, apetito sumažėjimą, dusulį, išbėrimą, juostinę pūslelinę ir mialgiją. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Dauginė mieloma 7 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos turėjo tyrėjų nurodytą mažiausiai galimą ar tikėtiną priežastinį ryšį su bortezomibo vartojimu. Šios nepageidaujamos reakcijos pagrįstos integruotais duomenimis apie 5 476 pacientus, iš kurių 3 996 buvo gydyti bortezomibu 1,3 mg/m2 doze, ir išvardytos 7 lentelėje. Bortezomibo buvo skirta 3 974 pacientams dauginės mielomos gydymui. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 7 lentelė buvo paruošta naudojant MedDRA žodyno 14.1 versiją. Po vaistinio preparato patekimo į rinką nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurių nebuvo nustatyta klinikinių tyrimų metu, taip pat yra įtrauktos. 7 lentelė Nepageidaujamos reakcijos daugine mieloma sergantiems pacientams, klinikinių tyrimų metu gydytiems bortezomibu, ir visos nepageidaujamos reakcijos, nepriklausomai nuo indikacijos, nustatytos po vaistinio preparato pateikimo į rinką Organų sistemų klasės | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Dažni | Juostinė pūslelinė (įskaitant diseminuotąją ir akių), plaučių uždegimas*, paprastoji pūslelinė*, grybelinė infekcija* Infekcijos ir infestacijos | Nedažni | Infekcija*, bakterinės infekcijos*, virusinės infekcijos*, sepsis (įskaitant septinį šoką)*, bronchopneumonija, herpes viruso infekcija*, herpes virusų sukeltas meningoencefalitas#, bakteriemija (įskaitant stafilokokinę), miežis, gripas, celiulitas, su įtaisu susijusi infekcija, odos infekcija*, ausies infekcija*, stafilokokinė infekcija*, danties infekcija* Infekcijos ir infestacijos | Reti | Meningitas (įskaitant bakterinį), Epšteino-Baro (Epstein-Barr) viruso infekcija, lyties organų pūslelinė, tonzilitas, mastoiditas, povirusinis nuovargio sindromas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Reti | Piktybinis navikas, plazmocitinė leukemija, inkstų ląstelių karcinoma, darinys, grybiškoji granulioma (Mycosis fungoides), gerybinis navikas* Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija* Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Leukopenija*, limfopenija* Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažni | Pancitopenija*, febrilinė neutropenija, koaguliopatija*, leukocitozė*, limfadenopatija, hemolizinė anemija# Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Reti | Diseminuota intravaskulinė koaguliacija, trombocitozė*, padidėjusio kraujo klampumo sindromas, trombocitų sutrikimas (NK), trombozinė mikroangiopatija (įskaitant trombocitopeninę purpurą), kraujo sutrikimas (NK), hemoraginė diatezė, limfocitinė infiltracija Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažni | Angioneurozinė edema#, padidėjęs jautrumas* Imuninės sistemos sutrikimai | Reti | Anafilaksinis šokas, amiloidozė, imuninių kompleksų sukelta III tipo reakcija Endokrininiai sutrikimai | Nedažni | Kušingo (Cushing) sindromas*, hipertirozė*, sutrikusi antidiurezinio hormono sekrecija Endokrininiai sutrikimai | Reti | Hipotirozė Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni | Sumažėjęs apetitas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažni | Dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, nenormali gliukozės koncentracija kraujyje*, hipokalcemija*, fermentų sutrikimas* Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Nedažni | Naviko lizės sindromas, augimo sulėtėjimas*, hipomagnezemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*, nenormali šlapimo rūgšties koncentracija*, cukrinis diabetas*, skysčių susilaikymas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Reti | Hipermagnezemija*, acidozė, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas*, skysčių persikaupimas, hipochloremija*, hipovolemija, hiperchloremija*, hiperfosfatemija*, metabolinis sutrikimas, B grupės vitaminų sudėtinė stoka, vitamino B12 stoka, podagra, padidėjęs apetitas, alkoholio netoleravimas Akių sutrikimai | Dažni | Akies patinimas*, regėjimo sutrikimas*, konjunktyvitas* Akių sutrikimai | Nedažni | Akies kraujosruva*, akies voko infekcija*, akies uždegimas*, dvejinimasis (diplopija), sausa akis*, akies sudirginimas*, akies skausmas, sustiprėjęs ašarojimas, išskyros iš akies, chalazionas#, blefaritas# Akių sutrikimai | Reti | Ragenos pažeidimas*, išverstakumas, retinitas, skotoma, akies (įskaitant akies voko) sutrikimas (NK), įgytas dakrioadenitas, fotofobija, fotopsija, regos nervo neuropatija#, įvairaus laipsnio regėjimo pakenkimas (iki aklumo)* Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažni | Svaigimas (vertigo)* Ausų ir labirintų sutrikimai | Nedažni | Klausos sutrikimas (įskaitant ūžesius)*, pakenkta klausa (iki apkurtimo ir įskaitant kurtumą), ausies diskomfortas* Ausų ir labirintų sutrikimai | Reti | Kraujavimas iš ausies, vestibulinis neuronitas, ausies sutrikimas (NK) Psichikos sutrikimai | Dažni | Nuotaikos sutrikimai ir sutrikdymai*, nerimo sutrikimas*, miego sutrikimai ir sutrikdymai* Psichikos sutrikimai | Nedažni | Psichikos sutrikimas*, haliucinacijos*, psichozinis sutrikimas*, sumišimas*, neramumas Psichikos sutrikimai | Reti | Mintys apie savižudybę*, adaptacijos sutrikimas, delyras, sumažėjęs lytinis potraukis Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni | Neuropatijos*, periferinė sensorinė neuropatija, sutrikęs jutimas*, neuralgija* Nervų sistemos sutrikimai | Dažni | Motorinė neuropatija*, sąmonės netekimas (įskaitant apalpimą), svaigulys*, skonio pojūčio sutrikimas*, letargija, galvos skausmas* Nervų sistemos sutrikimai | Nedažni | Tremoras, periferinė sensomotorinė neuropatija, diskinezija*, su smegenėlėmis susiję koordinacijos ir pusiausvyros sutrikimai*, atminties netekimas (išskyrus demenciją)*, encefalopatija*, užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas#, neurotoksiškumas, traukulių sutrikimai*, poherpetinė neuralgija, kalbos sutrikimas*, neramių kojų sindromas, migrena, išialgija, dėmesio sutrikimas, nenormalūs refleksai*, uoslės iškrypimas Nervų sistemos sutrikimai | Reti | Kraujavimas į smegenis*, intrakranijinis kraujavimas (įskaitant subarachnoidinį)*, smegenų edema, praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, koma, autonominės nervų sistemos pusiausvyros sutrikimas, autonominė neuropatija, galvinių nervų paralyžius*, paralyžius*, parezė*, presinkopė, smegenų kamieno sindromas, galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, nervo šaknelės pažeidimas, psichomotorinis hiperaktyvumas, nugaros smegenų suspaudimas, kognityvinis sutrikimas (NK), motorinės funkcijos sutrikimas, nervų sistemos sutrikimas (NK), radikulitas, seilėtekis, hipotonija, Gijeno-Bare (Guillain-Barré) sindromas#, demielinizuojanti polineuropatija# Širdies sutrikimai | Nedažni | Širdies tamponada#, širdies bei kvėpavimo sustojimas*, širdies virpėjimas (įskaitant prieširdžių), širdies nepakankamumas (įskaitant kairiojo ir dešiniojo skilvelių)*, aritmija*, tachikardija*, palpitacijos, krūtinės angina, perikarditas (įskaitant skystį perikardo ertmėje)*, kardiomiopatija*, skilvelio disfunkcija*, bradikardija Širdies sutrikimai | Reti | Prieširdžių plazdėjimas, miokardo infarktas*, atrioventrikulinė blokada*, širdies ir kraujagyslių sutrikimas (įskaitant kardiogeninį šoką), polimorfinė skilvelinė tachikardija (torsade de pointes), nestabili krūtinės angina, širdies vožtuvų sutrikimai*, vainikinės arterijos kraujotakos nepakankamumas, sinusinio ritmo išnykimas* Kraujagyslių sutrikimai | Dažni | Hipotenzija*, ortostatinė hipotenzija, hipertenzija Kraujagyslių sutrikimai | Nedažni | Cerebrovaskulinis priepuolis#, giliųjų venų trombozė*, kraujavimas (hemoragija)*, tromboflebitas (įskaitant paviršinį), kraujotakos kolapsas (įskaitant hipovoleminį šoką), flebitas, veido ir kaklo paraudimas*, hematoma (įskaitant perirenalinę)*, prasta periferinė kraujotaka*, vaskulitas, hiperemija (įskaitant akių)* Kraujagyslių sutrikimai | Reti | Periferinė embolija, limfedema, blyškumas, eritromelalgija, kraujagyslių išsiplėtimas, venos spalvos pokyčiai, venų nepakankamumas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažni | Dusulys*, kraujavimas iš nosies, viršutinių ar apatinių kvėpavimo takų infekcija*, kosulys* Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nedažni | Plaučių embolija, skystis pleuros ertmėje, plaučių edema (įskaitant ūminę), kraujavimas iš plaučių alveolių#, bronchų spazmas, lėtinė obstrukcinė plaučių liga*, hipoksemija*, kvėpavimo takų paburkimas*, hipoksija, pleuritas*, žagsėjimas, rinorėja, disfonija, švokštimas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Reti | Kvėpavimo nepakankamumas, ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas, apnėja, pneumotoraksas, atelektazė, plautinė hipertenzija, atsikosėjimas krauju, hiperventiliacija, ortopnėja, pneumonitas, respiracinė alkalozė, tachipnėja, plaučių fibrozė, bronchų sutrikimas*, hipokapnija*, intersticinė plaučių liga, plaučių infiltracija, spaudimo jausmas gerklėje, sausa gerklė, sustiprėjusi sekrecija viršutiniuose kvėpavimo takuose, gerklės dirginimas, viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažni | Kepenų fermentų pakitimai* Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažni | Toksinis poveikis kepenims (įskaitant kepenų sutrikimą), hepatitas*, cholestazė Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Reti | Kepenų nepakankamumas, hepatomegalija, Bado-Chiari (Budd-Chiari), citomegalovirusų sukeltas hepatitas, kraujavimas į kepenis, tulžies pūslės akmenligė Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Pykinimo ir vėmimo simptomai*, viduriavimas*, vidurių užkietėjimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Kraujavimas iš virškinimo trakto (įskaitant iš gleivinės)*, dispepsija, stomatitas*, pilvo išpūtimas, burnos ir ryklės skausmas*, pilvo skausmas (įskaitant virškinimo trakto ir blužnies skausmą)*, burnos sutrikimas*, meteorizmas Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažni | Pankreatitas (įskaitant lėtinį)*, vėmimas krauju, lūpos patinimas*, virškinimo trakto obstrukcija (įskaitant plonosios žarnos nepraeinamumą, žarnų nepraeinamumą)*, pilvo diskomfortas, burnos išopėjimas*, enteritas*, gastritas*, kraujavimas iš dantenų, gastroezofaginio refliukso liga*, kolitas (įskaitant Clostridium difficile sukeltą kolitą)*, išeminis kolitas#, virškinimo trakto uždegimas*, disfagija, dirgliosios žarnos sindromas, virškinimo trakto sutrikimas (NK), liežuvio apnašos, virškinimo trakto motorikos sutrikimas*, seilių liaukos sutrikimas* Virškinimo trakto sutrikimai | Reti | Ūminis pankreatitas, peritonitas*, liežuvio edema*, ascitas, ezofagitas, cheilitas, išmatų nelaikymas, išangės rauko atonija, fekaloma*, virškinimo trakto išopėjimas ir prakiurimas*, dantenų hipertrofija, gaubtinės žarnos išsiplėtimas, išskyros iš tiesiosios žarnos, burnos ir ryklės pūslės*, lūpos skausmas, periodontitas, išangės įplėša, tuštinimosi pokyčiai, proktalgija, nenormalios išmatos Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažni | Išbėrimas*, niežėjimas*, eritema, sausa oda Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažni | Daugiaformė eritema, dilgėlinė, ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė, toksinis odos išbėrimas, toksinė epidermio nekrolizė#, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas#, dermatitas*, plaukų pažeidimas*, petechijos, ekchimozė, odos pažeidimas, purpura, odos gumbas*, žvynelinė, hiperhidrozė, naktinis prakaitavimas, pragulų opos#, spuogai*, pūslė*, pigmentacijos sutrikimas* Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Reti | Odos reakcija, Jessner limfocitinė infiltracija, delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, poodinis kraujavimas, marmuruota oda (livedo reticularis), odos sukietėjimas, papulė, padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, seborėja, šaltas prakaitas, odos sutrikimas (NK), eritrozė, odos opa, nagų sutrikimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni | Raumenų ir kaulų skausmas* Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažni | Raumenų spazmai*, galūnės skausmas, raumenų silpnumas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Nedažni | Raumenų trūkčiojimas, sąnarių patinimas, artritas*, sąnarių sustingimas, miopatijos*, sunkumo pojūtis Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Reti | Rabdomiolizė, smilkininio apatinio žandikaulio sąnario sindromas, fistulė, skysčio kaupimasis sąnaryje, žandikaulio skausmas, kaulo sutrikimas, griaučių, raumenų ir jungiamojo audinio infekcinės ligos bei uždegimas*, sinovijinė cista Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažni | Inkstų funkcijos sutrikimas* Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažni | Ūminis inkstų nepakankamumas, lėtinis inkstų nepakankamumas*, šlapimo takų infekcija*, šlapimo takų sutrikimų požymiai ir simptomai*, hematurija*, šlapimo susilaikymas, šlapinimosi sutrikimas*, proteinurija, azotemija, oligurija*, padažnėjęs šlapinimasis Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Reti | Šlapimo pūslės dirginimas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Nedažni | Kraujavimas iš makšties, lyties organų skausmas*, erekcijos disfunkcija Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Reti | Sėklidžių sutrikimas*, prostatitas, krūties sutrikimas moterims, antsėklidžio skausmingumas, epididimitas, mažojo dubens skausmas, vulvos išopėjimas Įgimtos, šeiminės ir genetinės ligos | Reti | Aplazija, virškinimo trakto vystymosi yda, ichtiozė Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Karščiavimas*, nuovargis, astenija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažni | Edema (įskaitant periferinę), drebulys, skausmas*, bendras negalavimas* Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nedažni | Bendrasis fizinės sveikatos būklės pablogėjimas*, veido edema*, injekcijos vietos reakcija*, gleivinės sutrikimas*, krūtinės skausmas, eisenos sutrikimas, šalčio pojūtis, ekstravazacija*, su kateterio naudojimu susijusi komplikacija*, troškulio pokytis*, diskomforto pojūtis krūtinėje, kūno temperatūros pokyčio jutimas, injekcijos vietos skausmas* Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Reti | Mirtis (įskaitant staigią), daugelio organų nepakankamumas, kraujosruva injekcijos vietoje*, išvarža (įskaitant diafragminę)*, sutrikęs gijimas*, uždegimas, flebitas injekcijos vietoje*, skausmingumas, opa, dirglumas, nekardialinis krūtinės skausmas, kateterio vietos skausmas, svetimkūnio pojūtis Tyrimai | Dažni | Sumažėjęs kūno svoris Tyrimai | Nedažni | Hiperbilirubinemija*, nenormalūs baltymų analizės rodmenys*, padidėjęs kūno svoris, nenormalus kraujo tyrimas*, padidėjęs C-reaktyvaus baltymo kiekis Tyrimai | Reti | Nenormalūs dujų kraujyje rodmenys*, nenormalus radinys elektrokardiogramoje (įskaitant QT intervalo pailgėjimą)*, nenormalus tarptautinis normalizuotas santykis*, sumažėjęs skrandžio pH, padidėjusi trombocitų agregacija, padidėjusi troponino I koncentracija, virusų atpažinimas ir serologija*, nenormalūs šlapimo tyrimo duomenys* Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Nedažni | Pargriuvimas, sumušimas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Reti | Transfuzijos reakcija, lūžiai*, sustingimas*, veido pažeidimas, sąnario pažeidimas*, nudegimai, įplyšimas, su procedūra susijęs skausmas, radiaciniai pažeidimai* Chirurginės ir terapinės procedūros | Reti | Makrofagų aktyvacija NK – neklasifikuojama kitaip * Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas # Nepageidaujama reakcija, nepriklausomai nuo indikacijos, gauta po vaistinio preparato patekimo į rinką Mantijos ląstelių limfoma (MLL) Bortezomibo saugumo duomenys 240 MLL sirgusių pacientų, gydytų bortezomibu 1,3 mg/m2 doze kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP), palyginti su 242 pacientų, gydytų rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu [R-CHOP], santykinai atitiko duomenis, stebėtus daugine mieloma sergantiems pacientams, o pagrindiniai skirtumai yra aprašyti toliau. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos kaip susijusios su kombinuotu gydymu (BR-CAP), buvo hepatito B infekcija (< 1 %) ir miokardo išemija (1,3 %). Panašus šių reiškinių dažnis abiejose gydymo grupėse parodė, kad šių nepageidaujamų reakcijų negalima priskirti vien tik bortezomibui. Pastebimi skirtumai MLL sergančių pacientų populiacijoje, palyginti su dauginės mielomos tyrimuose dalyvavusiais pacientais, buvo ≥ 5 % didesnis hematologinių nepageidaujamų reakcijų (neutropenijos, trombocitopenijos, leukopenijos, anemijos, limfopenijos), periferinės sensorinės neuropatijos, hipertenzijos, karščiavimo, plaučių uždegimo, stomatito ir plaukų pažeidimų dažnis. Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos kaip pasireiškusios ≥ 1 % dažnumu, panašiu ar didesniu dažnumu BR-CAP grupėje ir turinčios bent galimą arba tikėtiną ryšį su BR-CAP grupėje vartojamais vaistiniais preparatais, yra išvardytos toliau esančioje 8 lentelėje. Be to, yra įtrauktos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos BR-CAP grupėje ir tyrėjo nuomone turėjo bent jau galimą arba tikėtiną ryšį su bortezomibu, remiantis istoriniais dauginės mielomos tyrimų duomenimis. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 8 lentelė buvo paruošta, naudojant MedDRA žodyno 16 versiją. 8 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams, kurie klinikinio tyrimo metu buvo gydyti BR-CAP Organų sistemų klasės | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni | Plaučių uždegimas* Infekcijos ir infestacijos | Dažni | Sepsis (įskaitant septinį šoką)*, juostinė pūslelinė (herpes zoster) (įskaitant diseminuotąją ir akių), herpes viruso infekcija*, bakterinės infekcijos*, viršutinių / apatinių kvėpavimo takų infekcija*, grybelinė infekcija*, paprastoji pūslelinė (herpes simplex)* Infekcijos ir infestacijos | Nedažni | Hepatitas B, infekcija*, bronchopneumonija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Trombocitopenija*, febrilinė neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija*, limfopenija* Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažni | Pancitopenija* Imuninės sistemos sutrikimai | Dažni | Padidėjęs jautrumas* Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažni | Anafilaksinė reakcija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni | Sumažėjęs apetitas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažni | Hipokalemija*, pakitusi gliukozės koncentracija kraujyje*, hiponatremija*, cukrinis diabetas*, skysčių susilaikymas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Nedažni | Naviko lizės sindromas Psichikos sutrikimai | Dažni | Miego sutrikimai ir sutrikdymai* Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni | Periferinė sensorinė neuropatija, sutrikęs jutimas*, neuralgija* Nervų sistemos sutrikimai | Dažni | Neuropatijos*, motorinė neuropatija*, sąmonės netekimas (įskaitant apalpimą), encefalopatija*, periferinė sensomotorinė neuropatija, svaigulys*, skonio pojūčio sutrikimas*, autonominė neuropatija Nervų sistemos sutrikimai | Nedažni | Autonominės nervų sistemos pusiausvyros sutrikimas Akių sutrikimai | Dažni | Regėjimo sutrikimas* Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažni | Klausos sutrikimas (įskaitant ūžesį)* Ausų ir labirintų sutrikimai | Nedažni | Svaigimas (vertigo)*, pakenkta klausa (iki apkurtimo ir įskaitant kurtumą) Širdies sutrikimai | Dažni | Širdies virpėjimas (įskaitant prieširdžių), aritmija*, širdies nepakankamumas (įskaitant kairiojo ir dešiniojo skilvelių)*, miokardo išemija, skilvelių disfunkcija* Širdies sutrikimai | Nedažni | Širdies ir kraujagyslių sutrikimas (įskaitant kardiogeninį šoką) Kraujagyslių sutrikimai | Dažni | Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatinė hipotenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažni | Dusulys*, kosulys*, žagsėjimas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nedažni | Ūminis kvėpavimo distreso sindromas, plaučių embolija, pneumonitas, plautinė hipertenzija, plaučių edema (įskaitant ūminę) Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Pykinimo ir vėmimo simptomai*, viduriavimas*, stomatitas*, vidurių užkietėjimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Kraujavimas iš virškinimo trakto (įskaitant iš gleivinių)*, pilvo pūtimas, dispepsija, burnos ir ryklės skausmas*, gastritas*, burnos išopėjimas*, pilvo diskomfortas, disfagija, virškinimo trakto uždegimas*, pilvo skausmas (įskaitant virškinimo trakto ir blužnies skausmą)*, burnos sutrikimas* Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažni | Kolitas (įskaitant Clostridium difficile sukeltą kolitą)* Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažni | Toksinis poveikis kepenims (įskaitant kepenų sutrikimą) Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažni | Kepenų nepakankamumas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni | Plaukų pažeidimas* Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažni | Niežulys*, dermatitas*, išbėrimas* Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažni | Raumenų spazmai*, raumenų ir kaulų skausmas*, galūnės skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažni | Šlapimo takų infekcija* Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Karščiavimas*, nuovargis, astenija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažni | Edema (įskaitant periferinę), šaltkrėtis, reakcija injekcijos vietoje*, bendras negalavimas* Tyrimai | Dažni | Hiperbilirubinemija*, pakitę baltymų analizės rodmenys*, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris * Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Juostinės pūslelinės (herpes zoster) viruso reaktyvacija Dauginė mieloma Profilaktiškai vartojami antivirusiniai vaistiniai preparatai buvo skiriami 26 % pacientų B+M+P grupėje. Herpes zoster pasireiškė 17 % B+M+P grupės pacientų, kuriems nebuvo profilaktiškai skiriama antivirusinių vaistinių preparatų, palyginti su 3 % pacientų, kuriems profilaktiškai buvo skiriama antivirusinių vaistinių preparatų. Mantijos ląstelių limfoma Priešvirusinių vaistinių preparatų profilaktiškai buvo skirta 137 iš 240 pacientų (57 %) BR-CAP grupėje. Juostinė pūslelinė (herpes zoster) BR-CAP pacientų grupėje pasireiškė 10,7 % dažnumu pacientams, kuriems nebuvo taikyta priešvirusinė profilaktika, palyginti su 3,6 % pacientų, kuriems buvo taikyta priešvirusinė profilaktika (žr. 4.4 skyrių). Hepatito B viruso (HBV) reaktyvacija ir infekcija Mantijos ląstelių limfoma HBV infekcija su mirtina baigtimi pasireiškė 0,8 % (n = 2) gydymo be bortezomibo grupės (kai skirta rituksimabo, ciklofosfamido, doksorubicino, vinkristino ir prednizono; R-CHOP) pacientų ir 0,4 % (n=1) pacientų, vartojusių bortezomibo kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (BR-CAP). Bendras hepatito B infekcijų dažnis pacientų, gydytų BR-CAP ar R-CHOP, grupėse buvo panašus (atitinkamai 0,8 %, palyginti su 1,2 %). Periferinė neuropatija, gydant pagal kombinuoto gydymo planą Dauginė mieloma Tyrimų, kurių metu bortezomibo buvo skirta indukciniam gydymui kartu su deksametazonu (tyrimas IFM-2005-01) bei deksametazonu-talidomidu (tyrimas MMY-3010), duomenimis, periferinės neuropatijos, gydant pagal kombinuoto gydymo planus, dažnis yra nurodytas toliau esančioje lentelėje. 9 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis indukcinio gydymo metu pagal toksiškumą ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos | | IFM-2005-01 | IFM-2005-01 | | MMY-3010 | | | VDDx | VDDx | | BDx | | TDx | BTDx | (N=239) | (N=239) | | (N=239) | | (N=126) | (N=130) PN dažnis (%) | | | | | | | Visų laipsnių PN | 3 | 3 | | 15 | | 12 | 45 ≥ 2 laipsnio PN | 1 | 1 | | 10 | | 2 | 31 ≥ 3 laipsnio PN | <1 | <1 | | 5 | | 0 | 5 Gydymo nutraukimas dėl PN (%) | <1 | <1 | | 2 | | 1 | 5 VDDx = vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; BDx = bortezomibas, deksametazonas; TDx = talidomidas, deksametazonas; BTDx = bortezomibas, talidomidas, deksametazonas; PN = periferinė neuropatija. Pastaba. Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija ir polineuropatija. Mantijos ląstelių limfoma Tyrimo LYM-3002 metu, kai bortezomibo buvo skirta vartoti kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (R-CAP), periferinės neuropatijos dažnis gydant pagal kombinuoto gydymo planus yra pateiktas toliau esančioje lentelėje. 10 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis tyrimo LYM-3002 metu pagal toksinį poveikį ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos | BR-CAP | R-CHOP | (N=240) | (N=242) PN dažnis (%) | | Visų laipsnių PN | 30 | 29 ≥ 2 laipsnio PN | 18 | 9 ≥ 3 laipsnio PN | 8 | 4 Gydymo nutraukimas dėl PN (%) | 2 | < 1 BR-CAP=bortezomibas, rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas ir prednizonas; R-CHOP = rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; PN = periferinė neuropatija. Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė sensorinė neuropatija, periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija ir periferinė sensomotorinė neuropatija. Senyvi pacientai, sergantys MLL BR-CAP grupėje 42,9 % ir 10,4 % pacientų buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Nors pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo BR-CAP ir R-CHOP, sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis BR-CAP grupėje buvo 68 %, palyginti su 42 % R-CHOP grupėje. Pastebimi bortezomibo, vartojamo kaip vienintelio gydomojo preparato, saugumo savybių skirtumai, palyginant leidžiamą po oda su leidžiamu į veną III fazės klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems bortezomibo buvo leidžiama po oda, palyginus su leidžiamu į veną, bendrasis 3-iojo ar didesnio toksiškumo laipsnio gydymo metu atsiradusių nepageidaujamų reakcijų dažnumas buvo 13 % mažesnis, ir 5 % mažesnis buvo bortezomibo vartojimo nutraukimo dažnumas. Bendras viduriavimo, virškinimo trakto ir pilvo skausmo, asteninių būklių, viršutinių kvėpavimo takų infekcijų ir periferinių neuropatijų dažnumas leidžiamo po oda bortezomibo grupėje buvo 12–15 % mažesnis nei leidžiamo į veną bortezomibo grupėje. Be to, 3-iojo ar didesnio laipsnio periferinių neuropatijų dažnumas buvo 10 % mažesnis, o gydymo nutraukimo dėl periferinių neuropatijų dažnumas buvo 8 % mažesnis leidžiamo po oda bortezomibo grupėje, palyginus su leidžiamo į veną bortezomibo grupe. Šešiems procentams pacientų pasireiškė vietinė nepageidaujama reakcija į vaistinio preparato leidimą po oda, daugiausia paraudimas. Laiko, per kurį nepageidaujama reakcija išnyko, mediana buvo 6 dienos, dviem pacientams reikėjo keisti dozę. Dviem (1 %) pacientams pasireiškė sunkios reakcijos: vienu atveju tai buvo niežulys, kitu - paraudimas. Gydymo metu įvykusios mirties dažnumas buvo 5 % leidimo po oda grupėje ir 7 % leidimo į veną grupėje. Mirties dėl progresuojančios ligos dažnumas buvo 18 % leidimo po oda grupėje ir 9 % leidimo į veną grupėje. Pakartotinis pacientų, kuriems pasireiškė dauginės mielomos atkrytis, gydymas Tyrimo, kurio metu bortezomibu pakartotinai buvo gydyti 130 pacientų, kuriems buvo diagnozuota atsinaujinusi dauginė mieloma ir kuriems anksčiau buvo gautas bent dalinis atsakas gydant pagal planą, kurio sudėtyje buvo bortezomibo, duomenimis, dažniausi visų sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė ne mažiau kaip 25 % pacientų, buvo trombocitopenija (55 %), neuropatija (40 %), anemija (37 %), viduriavimas (35 %) ir vidurių užkietėjimas (28 %). Visų sunkumo laipsnių periferinė neuropatija ir ≥ 3 sunkumo laipsnio periferinė neuropatija pasireiškė atitinkamai 40 % ir 8,5 % pacientų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.