Bosutinib MSN

Dozavimas Suaugusiems pacientams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuotos Ph+ LML LF Rekomenduojama dozė yra 400 mg bozutinibo vieną kartą per parą. Suaugusiems pacientams, kuriems yra Ph+ LML LF, AF arba BF esant atsparumui ankstesniam gydymui arba jo netoleravimui Rekomenduojama dozė yra 500 mg bozutinibo vieną kartą per parą. Abiem indikacijoms vartojamo vaistinio preparato klinikiniuose tyrimuose gydymas bozutinibu tęstas iki ligos progresavimo arba kol pasireiškė gydymo netoleravimas. Pacientams vaikams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuotos Ph+ LML LF arba sergantiems Ph+ LML LF, esant atsparumui ankstesniam gydymui arba jo netoleravimui Rekomenduojama bozutinibo dozė pirmą kartą diagnozuotiems pacientams vaikams yra 300 mg/m2 kūno paviršiaus plotui (KPP) per burną vieną kartą per parą, o esant atsparumui ankstesniam gydymui arba jo netoleravimui (A/N) rekomenduojama dozė pacientams vaikams yra 400 mg/m2 KPP per burną vieną kartą per parą; dozių rekomendacijos pateiktos 1 lentelėje. Pacientams, vartojantiems 50 mg stiprumo vaistinį preparatą, kuriems reikia pakoreguoti dozę, vietoje Bosutinib MSN, turi būti vartojamas kitas bozutinibo vaistinis preparatas. 1 lentelė. Bozutinibo dozavimas pacientams vaikams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuotos Ph+ LML LF arba sergantiems Ph+ LML LF esant atsparumui ankstesniam gydymui arba jo Netoleravimui KPP | PKD rekomenduojama dozė | A/N rekomenduojama dozė 0,55–<0,63 m2 | 200 mg | 250 mg 0,63–<0,75 m2 | 200 mg | 300 mg 0,75–<0,9 m2 | 250 mg | 350 mg 0,9–<1,1 m2 | 300 mg | 400 mg ≥ 1,1 m2 | 400 mg | 500 mg* * didžiausia pradinė dozė (atitinkanti didžiausią pradinę dozę pagal indikaciją suaugusiesiems) Santrumpos: AF = akceleracijos fazė; BF = blastų fazė; KPP = kūno paviršiaus plotas; LML = lėtinė mieloidinė leukemija; LF = lėtinė fazė; PKD = pirmą kartą diagnozuota; Ph+ = Philadelphia chromosomai teigiama; A/N = atsparumas arba netoleravimas. Dozės keitimas LML sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškė atsparumas pirmiau skirtam gydymui arba jo netoleravimas, esant netenkinamam atsakui arba progresavimo požymiams ir nesant jokių 3 ar 4 laipsnio arba nuolatinių 2 laipsnio nepageidaujamų reiškinių, dozę galima didinti iki 600 mg. Suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota LML LF, dozes galima didinti po 100 mg iki maksimalios 600 mg kartą per parą dozės, jeigu pacientui 3-iąjį mėnesį nenustatyta ≤ 10 % pertrūkio paketo regiono Abelsono (angl. Breakpoint cluster region-Abelson, BCR-ABL) transkriptų, dozės didinimo metu jiems nepasireiškė 3-iojo arba 4-ojo laipsnio nepageidaujama reakcija, o visas 2 laipsnio nehematologinis toksinis poveikis panaikintas arba sumažintas iki 1-ojo laipsnio. Pacientams vaikams, kurių kūno paviršiaus plotas (KPP) < 1,1 m2 ir kurių atsakas po 3 mėnesių yra nepakankamas, apsvarstyti galimybę didinti dozę po 50 mg, bet ne daugiau kaip 100 mg virš nustatytos rekomenduojamos KPP dozės. Pacientams vaikams, kurių KPP ≥ 1,1 m2 ir kurių atsakas po 3 mėnesių yra nepakankamas, apsvarstyti galimybę didinti dozę po 100 mg, panašiai kaip rekomenduojama suaugusiesiems. Jei klinikinis atsakas nepakankamas ir daugiau didinti dozės pacientams vaikams nebegalima, gydymas bus sustabdytas. Didžiausia dozė pacientams vaikams yra 600 mg kartą per parą nuo anksčiau gydytos LML ir 500 mg kartą per parą nuo pirmą kartą diagnozuotos LML. Didesnės kaip 600 mg dozės per parą nebuvo tirtos ir todėl tokių dozių vartoti negalima. Dozės keitimas dėl nepageidaujamų reakcijų Jeigu pasireiškia kliniškai reikšmingas vidutinio sunkumo arba sunkus nehematologinis toksinis poveikis, bozutinibo vartojimą reikia pertraukti ir jį atnaujinti skiriant vartoti 100 mg sumažintą dozę vieną kartą per parą, kai išnyksta toksinis poveikis. Jeigu kliniškai tinkama, dozę apgalvotai galima vėl padidinti iki kartą per parą vartojamos ankstesnės dozės, vartotos prieš sumažinimą (žr. 4.4 skyrių). Mažesnės kaip 300 mg dozės per parą buvo vartotos, tačiau jų veiksmingumas nebuvo nustatytas. Kepenų transaminazių suaktyvėjimas Jeigu kepenų transaminazės suaktyvėja > 5 x virš nustatytosios viršutinės normos ribos (VNR), bozutinibo vartojimą reikia pertraukti, kol aktyvumas sumažėja iki ≤ 2,5 x VNR, tada gydymą galima atnaujinti, skiriant vartoti 400 mg dozę vieną kartą per parą. Jeigu aktyvumas normalizuojasi per ilgesnį kaip 4 savaičių laikotarpį, būtina apsvarstyti, ar nereikia nutraukti bozutinibo vartojimo. Jeigu kepenų transaminazės suaktyvėja ≥ 3 x VNR kartu su bilirubino koncentracijos padidėjimu > 2 x VNR ir šarminės fosfatazės suaktyvėjimu < 2 x VNR, bozutinibo vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių). Viduriavimas 3–4 laipsnio pagal NCI bendrą terminologijos kriterijų nepageidaujamiems reiškiniams (BTKNR) viduriavimo atvejais bozutinibo vartojimą reikia pertraukti ir galima atnaujinti, kai viduriavimas sumažėja iki ≤ 1 laipsnio, skiriant vartoti 400 mg dozę vieną kartą per parą (žr. 4.4 skyrių). Pacientams vaikams dozė dėl nehematologinio toksinio poveikio gali būti koreguojama panašiai kaip suaugusiesiems, tačiau dozės mažinimo intervalai gali skirtis. Pacientams vaikams, kurių KPP < 1,1 m2, apsvarstyti galimybę iš pradžių dozę sumažinti 50 mg, o vėliau, jei nepageidaujama reakcija į vaistą (NRV) išlieka, dozę dar mažinti po 50 mg, vadovaujantis rekomendacijomis 2 lentelėje. Pacientams vaikams, kurių KPP ≥ 1,1 m2, dozę mažinti panašiai kaip suaugusiesiems. Hematologinės nepageidaujamos reakcijos Jeigu pasireiškia sunki arba nuolatinė neutropenija ir trombocitopenija, dozę rekomenduojama sumažinti pagal nurodymus 2 lentelėje. 2 lentelė. Dozės keitimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos suaugusiems ir vaikams ANKa < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitai < 50 x 109/l | Susilaikyti nuo gydymo bozutinibu tol, kol ANK tampa  1,0 x 109/l ir trombocitų kiekis  50 x 109/l. Jeigu būklė per 2 savaites pagerėja, atnaujinti gydymą bozutinibu, skiriant vartoti tą pačią dozę. Jeigu mažas kraujo ląstelių skaičius išsilaiko > 2 savaičių, būklei pagerėjus dozę reikia sumažinti 100 mg ir suaugusiems ir vaikams, kurių KPP ≥ 1,1 m2, arba 50 mg vaikams, kurių KPP ≥ 1,1 m2, ir atnaujinti gydymą. Jeigu citopenija pasikartoja, dozę reikia sumažinti dar 100 mg suaugusiems ir vaikams, kurių KPP ≥ 1,1 m2, būklei pagerėjus, arba dar 50 mg vaikams, kurių KPP ≥ 1,1 m2, ir atnaujinti gydymą. Mažesnės kaip 300 mg dozės per parą buvo skirtos suaugusiesiems ir vaikams, kurių KPP ≥ 1,1 m2, tačiau jų veiksmingumas nebuvo nustatytas. Vaikams buvo vartojamos mažesnės kaip 300 mg/m2 dozės,, tačiau jų veiksmingumas nebuvo nustatytas. a ANK = absoliutus neutrofilų skaičius; KPP = kūno paviršiaus plotas. Praleista dozė Dozę daugiau kaip 12 valandų praleidusiam pacientui negalima gerti papildomos dozės. Pacientas turi išgerti įprastą paskirtą dozę kitą dieną. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams (≥ 65 metų) Specialių dozavimo rekomendacijų senyviems pacientams nereikia. Kadangi informacija apie senyvus pacientus yra ribota, tokius pacientus gydyti reikia atsargiai. Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientai, kurių kreatinino kiekis serume > 1,5 x VNR, buvo pašalinti iš LML tyrimų. Tyrimų metu buvo pastebėtas ekspozicijos (sritis po kreive [AUC]) didėjimas pacientams, kuriems yra vidutinis arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas. Pirmą kartą diagnozuotos Ph+ LML LF Suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas [KrKl] 30–50 ml/min., apskaičiuota pagal Cockcroft-Gault formulę), rekomenduojama bozutinibo dozė yra 300 mg per parą vartojant su maistu (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl < 30 ml/min., apskaičiuota pagal Cockcroft-Gault formulę), rekomenduojama bozutinibo dozė yra 200 mg per parą vartojant su maistu (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Galimybę didinti dozę iki 400 mg kartą per parą su maistu suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, arba iki 300 mg kartą per parą pacientams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, galima svarstyti tais atvejais, jeigu pacientai nepatyrė sunkių ar nuolatinių vidutinio sunkumo nepageidaujamų reakcijų ir jeigu jiems nepavyksta pasiekti tinkamo hematologinio, citogenetinio arba molekulinio atsako. Ph+ LML LF, AF arba BF esant atsparumui ankstesniam gydymui arba jo netoleravimui Suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl 30–50 ml/min., apskaičiuota pagal Cockcroft-Gault formulę), rekomenduojama bozutinibo dozė yra 400 mg per parą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl < 30 ml/min., apskaičiuota pagal Cockroft-Gault formulę), rekomenduojama bozutinibo dozė yra 300 mg per parą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Galimybę didinti dozę iki 500 mg kartą per parą su maistu suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, arba iki 400 mg kartą per parą su maistu pacientams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, galima svarstyti tais atvejais, jeigu pacientai nepatyrė sunkių ar nuolatinių vidutinio sunkumo nepageidaujamų reakcijų ir jeigu jiems nepavyksta pasiekti tinkamo hematologinio, citogenetinio arba molekulinio atsako. Širdies sutrikimai Iš klinikinių tyrimų buvo pašalinti pacientai, sergantys nekontroliuojama arba reikšminga širdies liga (pvz., neseniai patyrę miokardo infarktą, sergantys staziniu širdies nepakankamumu ar nestabiliąja angina). Pacientus, kuriems yra reikšmingų širdies sutrikimų, gydyti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Neseniai buvęs arba esamas kliniškai reikšmingas virškinimo trakto sutrikimas Iš klinikinių tyrimų buvo pašalinti pacientai, kuriems neseniai buvo pasireiškęs arba esamu metu pasireiškė kliniškai reikšmingas virškinimo trakto sutrikimas (pvz., sunkus vėmimas ir [arba] viduriavimas). Pacientus, kuriems neseniai buvo pasireiškęs arba esamu metu pasireiškia kliniškai reikšmingas virškinimo trakto sutrikimas, gydyti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Bozutinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 1 metų vaikams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuotos, atsparios gydymui arba jo netoleruojančios Ph+ LML LF, neištirti. Duomenų nėra. Informacijos apie vaikus, jaunesnius nei 6 metų, nepakanka, todėl negalima pateikti rekomendacijų dėl dozavimo (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo metodas Bozutinibą reikia vartoti per burną vieną kartą per parą valgant (žr. 5.2 skyrių). Plėvele dengtas tabletes reikia nuryti sveikas. Plėvele dengtų tablečių negalima pjaustyti, traiškyti, laužyti ar kramtyti.

Sutrikusi kepenų funkcija Suaugusiems ir vaikams gydymas bozutinibu yra susijęs su transaminazių (alaninaminotransferazės [ALT], aspartataminotransferazės [AST]) suaktyvėjimu kraujo serume. Transaminazės dažniausiai suaktyvėjo gydymo kurso pradžioje (> 80 % pacientų, kuriems pasireiškė bet kurio laipsnio transaminazių suaktyvėjimas, pirmasis reiškinys pasireiškė per pirmuosius 3 mėnesius). Bozutinibą vartojantiems pacientams reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus prieš pradedant gydymą, per pirmuosius 3 gydymo mėnesius kas mėnesį ir kai yra klinikinių indikacijų. Pacientus, kuriems padidėja transaminazių aktyvumas, reikia gydyti laikinai susilaikant nuo bozutinibo vartojimo (apgalvotai sumažinant dozę po to, kai reiškinys sumažėja iki 1 laipsnio arba pradinio lygmens) ir (arba) nutraukiant bozutinibo vartojimą. Transaminazių suaktyvėjimas, ypač pasireiškęs kartu su bilirubino koncentracijos padidėjimu, gali būti ankstyvas vaistinio preparato sukelto kepenų pažeidimo požymis ir tokiems pacientams turi būti taikomas reikiamas gydymas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Viduriavimas ir vėmimas Suaugusiems ir vaikams gydymas bozutinibu yra susijęs su viduriavimu ir vėmimu, todėl pacientai, kuriems neseniai buvo pasireiškęs arba dabar yra kliniškai reikšmingas virškinimo trakto sutrikimas, šį vaistinį preparatą turi vartoti atsargiai ir tik po to, kai atidžiai įvertinamas naudos ir rizikos santykis, nes tokie pacientai buvo pašalinti iš klinikinių tyrimų. Pacientai, kuriems pasireiškia viduriavimas ir vėmimas, turi būti gydomi taikant įprastą palaikomąjį gydymą, įskaitant vaistinius preparatus nuo viduriavimo bei vėmimo ir (arba) skysčių papildymą. Be to, viduriavimą ir vėmimą galima gydyti ir laikinai susilaikant nuo bozutinibo vartojimo, sumažinant dozę ir (arba) nutraukiant gydymą bozutinibu (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Vėmimą slopinantis vaistinis preparatas domperidonas gali ilginti QT intervalą (QTc) ir sukelti torsade de pointes aritmijas. Todėl bozutinibo reikia vengti skirti kartu su domperidonu. Pastarojo vaistinio preparato vartoti kartu galima tik tada, kai kiti vaistiniai preparatai yra neveiksmingi. Tokiomis aplinkybėmis būtina įvertinti individualų naudos ir rizikos santykį ir nuolat stebėti, ar pacientams nepailgėjo QTc intervalas. Kaulų čiulpų slopinimas Suaugusiems ir vaikams gydymas bozutinibu yra susijęs su kaulų čiulpų slopinimu, kuris apibrėžiamas kaip anemija, neutropenija ir trombocitopenija. Bendrą kraujo tyrimą pirmąjį mėnesį reikia atlikti kiekvieną savaitę, po to – kas mėnesį, o vėliau – kai yra klinikinių indikacijų. Kaulų čiulpų slopinimą reikia (galima) gydyti laikinai susilaikant nuo bozutinibo vartojimo, sumažinant dozę ir (arba) nutraukiant gydymą bozutinibu (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Skysčių susilaikymas Suaugusiesiems gydymas bozutinibu gali būti susijęs su skysčių susilaikymu, įskaitant skysčių kaupimąsi perikarde ar pleuros ertmėje, plaučių edemą ir (arba) periferinę edemą. Vaikams gydymas bozutinibu gali būti susijęs su mažo laipsnio skysčio kaupimusi perikarde ir periferine edema. Pacientus reikia nuolat stebėti ir gydyti, taikant įprastą palaikomąjį gydymą. Be to, skysčių susilaikymą galima gydyti laikinai susilaikant nuo bozutinibo vartojimo, sumažinant dozę ir (arba) nutraukiant gydymą bozutinibu (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Lipazės aktyvumas kraujo serume Buvo stebėtas lipazės suaktyvėjimas kraujo serume. Pacientus, kurie anksčiau sirgo pankreatitu, rekomenduojama gydyti atsargiai. Tais atvejais, kai lipazės suaktyvėjimas yra susijęs su simptomais pilve, bozutinibo vartojimą reikia pertraukti ir apgalvotai imtis atitinkamų diagnostinių priemonių, kad būtų galima paneigti pankreatitą (žr. 4.2 skyrių). Infekcijos Bozutinibas gali didinti pacientų polinkį bakterijų, grybelių, virusų ir pirmuonių sukeltoms infekcinėms ligoms. Toksinis poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai Bosutinib MSN gali sukelti toksinį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant širdies nepakankamumo ir širdies išemijos reiškinius. Širdies nepakankamumo reiškiniai dažniau pasireiškė anksčiau gydytiems pacientams nei pacientams, kuriems LML diagnozuota naujai, ir buvo dažnesni vyresniems arba rizikos veiksnių turintiems pacientams, įskaitant tuos, kuriems širdies nepakankamumas buvo diagnozuotas anksčiau. Širdies išemijos reiškiniai pasireiškė tiek anksčiau gydytiems pacientams, tiek pacientams, kuriems LML diagnozuota naujai, ir buvo dažnesni pacientams, turintiems vainikinių arterijų ligos rizikos veiksnių, įskaitant cukrinį diabetą, didesnį nei 30 kūno masės indeksą, hipertenziją ir kraujagyslių sutrikimus. Pacientus reikia stebėti dėl požymių ir simptomų, atitinkančių širdies nepakankamumo ir širdies išemijos kriterijus, ir gydyti pagal klinikines indikacijas. Toksinį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai taip pat galima valdyti pristabdant dozavimą, sumažinant dozę ir (arba) nutraukiant Bosutinib MSN vartojimą. Proaritminis potencialas Registruojant automatizuotu būdu, buvo stebėtas QTc pailgėjimas be susijusios aritmijos. Bozutinibas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, kuriems buvo pasireiškęs QTc pailgėjimas arba yra polinkis į QTc pailgėjimą, kurie serga nekontroliuojama arba reikšminga širdies liga, įskaitant neseniai patirtą miokardo infarktą, stazinį širdies nepakankamumą, nestabiliąją anginą arba kliniškai reikšmingą bradikardiją, arba kurie vartoja vaistinių preparatų, ilginančių QTc (pvz., antiaritminių vaistinių preparatų ir kitų medžiagų, galinčių ilginti QTc [žr. 4.5 skyrių]). Esama hipokalemija ir hipomagnezemija gali papildomai sustiprinti šį poveikį. Rekomenduojama nuolat stebėti poveikį QTc ir užrašyti pradinę elektrokardiogramą (EKG) prieš pradedant gydymą bozutinibu ir kai yra klinikinių indikacijų. Hipokalemiją arba hipomagnezemiją reikia koreguoti prieš bozutinibo vartojimą ir periodiškai stebėti gydymo metu. Inkstų funkcijos sutrikimas Gydant bozutinibu gali pasireikšti kliniškai reikšmingas LML suaugusių ir vaikų pacientų inkstų funkcijos pablogėjimas. Klinikinių tyrimų metu pacientus gydant bozutinibu pastebėtas apskaičiuotojo glomerulų filtracijos greičio (aGFG) mažėjimas laikui bėgant (žr. 4.8 skyrių). Inkstų funkciją svarbu įvertinti prieš pradedant gydymą, o bozutinibo terapijos metu ją reikia atidžiai stebėti, ypač didelį dėmesį skiriant tiems pacientams, kuriems jau yra inkstų funkcijos sutrikimas arba pacientams, kuriems nustatyti inkstų funkcijos sutrikimo rizikos faktoriai, įskaitant vartojimą kartu su kitais vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti nefrotoksiškumą, tokiais kaip diuretikai, angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Per vieną inkstų funkcijos sutrikimo tyrimą bozutinibo ekspozicija buvo didesnė tiriamiesiems, kuriems buvo nustatytas vidutinis ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas. Rekomenduojama sumažinti dozę pacientams, kuriems diagnozuotas vidutinis arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kreatinino kiekis serume yra > 1,5 x VNR, buvo pašalinti iš LML tyrimų. (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Yra labai mažai klinikinių duomenų (n = 3) apie LML pacientus, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas ir kurie vartoja padidintą 600 mg bozutinibo dozę. Azijiečių rasė Remiantis populiacijos farmakokinetikos analizėmis nustatyta, kad azijiečiams būdingas mažesnis klirensas, dėl kurio padidėja ekspozicija. Todėl šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti dėl nepageidaujamų reakcijų, ypač jeigu didinama dozė. Sunkios odos reakcijos Bozutinibas gali sukelti sunkių odos reakcijų, pvz., Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškė sunki odos reakcija, bozutinibo vartojimą reikia nutraukti visam laikui. Navikų lizės sindromas Gali išsivystyti navikų lizės sindromas (NLS), todėl prieš pradedant gydymą bozutinibu patartina koreguoti kliniškai reikšmingą dehidrataciją ir skirti gydymą padidėjusiai šlapimo rūgšties koncentracijai sumažinti (žr. 4.8 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL TKI. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė. Prieš pradedant gydymą bozutinibu, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas HBV (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir HBV gydančiais gydytojais specialistais. Gydymo laikotarpiu ir kelis mėnesius pabaigus gydymą reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas bozutinibu, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių). Fotosensibilizacija Reikia vengti tiesioginių saulės spindulių ar ultravioletinių (UV) spindulių poveikio arba juos sumažinti iki minimumo, dėl fotosensibilizacijos rizikos, susijusios su gydymu bozutinibu. Pacientams reikia nurodyti naudoti tokias priemones kaip apsauginiai drabužiai ir apsaugos nuo saulės priemonės su dideliu apsaugos nuo saulės faktoriumi (angl. sun protection factor, SPF). Citochromo P-450 (CYP)3A inhibitoriai Reikia vengti vartoti bozutinibo kartu su stipriais arba vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriais, nes gali padidėti bozutinibo koncentracija kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių). Jeigu įmanoma, rekomenduojama rinktis kitą kartu vartojamą vaistinį preparatą, kuris neslopina arba gali tik minimaliai slopinti CYP3A. Jeigu gydymo bozutinibu metu reikia skirti stiprių arba vidutinio stiprumo CYP3A inhibitorių, reikia apgalvotai trumpam pertraukti gydymą bozutinibu arba sumažinti jo dozę. CYP3A induktoriai Reikia vengti vartoti bozutinibo kartu su stipriais arba vidutinio stiprumo CYP3A induktoriais, nes sumažės bozutinibo koncentracija kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių). Maisto įtaka Reikia vengti vartoti greipfrutų produktus, įskaitant greipfrutų sultis ir kitus produktus, kurie slopina CYP3A (žr. 4.5 skyrių).

Saugumo duomenų santrauka Iš viso 1 372 leukemija sergantys suaugę pacientai suvartojo bent 1 vienos veikliosios medžiagos (bozutinibo) vaistinio preparato dozę. Gydymo trukmės mediana buvo 26,30 mėnesio (intervalas: nuo 0,03 iki 170,49 mėnesio). Šiems pacientams buvo arba pirmą kartą diagnozuota LML LF, arba pasireiškė atsparumas ar netoleravimas vartojant pirmiau skirtus vaistinius preparatus ir buvo LML lėtinė, akceleracijos ar blastų fazė, arba Ph+ ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL). Į saugumo analizes įtraukti duomenys iš užbaigto tęstinio tyrimo. Apie bent vieną bet kurio toksiškumo laipsnio nepageidaujamą reakciją pranešė 1 349 (98,3 %) pacientai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešė  20 % pacientų, buvo viduriavimas (80,4 %), pykinimas (41,5 %), pilvo skausmas (35,6 %), trombocitopenija (34,4 %), vėmimas (33,7 %), išbėrimas (32,8 %), ALT suaktyvėjimas (28,0 %), anemija (27,2 %), karščiavimas (23,4 %), AST suaktyvėjimas (22,5 %), nuovargis (32,0 %) ir galvos skausmas (20,3 %). Apie ne mažiau kaip vieną 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamą reakciją pranešė 943 (68,7 %) pacientai. Trečio (3) arba 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešė  5 % pacientų, buvo trombocitopenija (19,7 %), ALT suaktyvėjimas (14,6 %), neutropenija (10,6 %), viduriavimas (10,6 %), anemija (10,3 %), lipazės suaktyvėjimas (10,1 %) ir AST suaktyvėjimas (6,7 %) bei išbėrimas (5,0 %). Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje Šios nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Sutrikimų dažnis yra apibūdinamas taip: labai dažnas (1/10), dažnas (nuo 1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo 1/1 000 iki <1/100), retas (nuo 1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Nepageidaujamos reakcijos kiekvienoje dažnio grupėje yra išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka. 3 lentelė. Nepageidaujamos bozutinibo sukeltos reakcijos Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažnas | Labai dažnas | Nazofaringitas Kvėpavimo takų infekcinė ligaa Dažnas | Dažnas | Gripasb Pneumonijac Bronchitas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Nedažnas | Nedažnas | Naviko lizės sindromas** Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažnas | Trombocitopenijad Aanemijae Neutropenijaf | Trombocitopenijad Aanemijae Neutropenijaf Dažnas | Leukopenijag | Leukopenijag Nedažnas | Febrilinė neutropenija Granulocitopenija | Febrilinė neutropenija Granulocitopenija Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Dažnas | Padidėjęs jautrumas vaistiniam preparatui | Padidėjęs jautrumas vaistiniam preparatui Nedažnas | Anafilaksinis šokas | Anafilaksinis šokas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Labai dažnas | Apetito sumažėjimas | Apetito sumažėjimas Dažnas | Hipofosfatemijah Dehidratacija Hiperkalemijai | Hipofosfatemijah Dehidratacija Hiperkalemijai Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas | Galvos skausmas Galvos svaigimas | Galvos skausmas Galvos svaigimas Dažnas | Skonio pojūčio sutrikimas | Skonio pojūčio sutrikimas Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Dažnas | Ūžesys (tinnitus) | Ūžesys (tinnitus) Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažnas | Skysčio kaupimasis perikardo ertmėje, širdies nepakankamumasj, širdies išemijak | Skysčio kaupimasis perikardo ertmėje, širdies nepakankamumasj, širdies išemijak Nedažnas | Perikarditas | Perikarditas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Dažnas | Hipertenzijal | Hipertenzijal Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažnas | Kosulys Dusulys Skysčio kaupimasis pleuros ertmėje | Kosulys Dusulys Skysčio kaupimasis pleuros ertmėje Dažnas | Plautinė hipertenzijam | Plautinė hipertenzijam Nedažnas | Kvėpavimo nepakankamumas Ūminė plaučių edeman | Kvėpavimo nepakankamumas Ūminė plaučių edeman Dažnis nežinomas | Intersticinė plaučių liga | Intersticinė plaučių liga Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas | Viduriavimas Pykinimas Pilvo skausmaso Vėmimas | Viduriavimas Pykinimas Pilvo skausmaso Vėmimas Dažnas | Gastritas Kraujavimas iš virškinimo traktop Ūminis pankreatitasq | Gastritas Kraujavimas iš virškinimo traktop Ūminis pankreatitasq Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Dažnas | Sutrikusi kepenų funkcijar Hepatotoksinis poveikiss | Sutrikusi kepenų funkcijar Hepatotoksinis poveikiss Nedažnas | Kepenų pažeidimast | Kepenų pažeidimast Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnas | Išbėrimasu | Išbėrimasu Dažnas | Niežėjimas Spuogai Dilgėlinė Fotosensibilizacijos reakcijav | Niežėjimas Spuogai Dilgėlinė Fotosensibilizacijos reakcijav Nedažnas | Medikamentinis išbėrimas Eksfoliacinis išbėrimas Daugiaformė eritema | Medikamentinis išbėrimas Eksfoliacinis išbėrimas Daugiaformė eritema Dažnis nežinomas | Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas**, toksinė epidermio nekrolizė** | Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas**, toksinė epidermio nekrolizė** Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnas | Artralgija, nugaros skausmas | Artralgija, nugaros skausmas Dažnas | Mialgija | Mialgija Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažnas | Ūminis inkstų pažeidimas Inkstų nepakankamumas Inkstų funkcijos sutrikimas | Ūminis inkstų pažeidimas Inkstų nepakankamumas Inkstų funkcijos sutrikimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnas | Nuovargisw Karščiavimas Edemax | Nuovargisw Karščiavimas Edemax Dažnas | Krūtinės skausmasy Skausmas | Krūtinės skausmasy Skausmas Tyrimai | Tyrimai | Tyrimai Labai dažnas | Alaninaminotransferazės suaktyvėjimasz Aspartataminotransferazės suaktyvėjimas Lipazės suaktyvėjimasaa Kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas | Alaninaminotransferazės suaktyvėjimasz Aspartataminotransferazės suaktyvėjimas Lipazės suaktyvėjimasaa Kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas Dažnas | Amilazės suaktyvėjimas kraujyjebb Kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje Bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimascc Gama glutamiltransferazės suaktyvėjimas Elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimasdd | Amilazės suaktyvėjimas kraujyjebb Kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje Bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimascc Gama glutamiltransferazės suaktyvėjimas Elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimasdd a Kvėpavimo takų infekcinė liga apima apatinių kvėpavimo takų infekciją, kvėpavimo takų infekciją, virusinę kvėpavimo takų infekciją, viršutinių kvėpavimo takų infekciją, virusinę viršutinių kvėpavimo takų infekciją b Gripas apima H1N1 gripą, gripą c Pneumonija apima atipinę pneumoniją, pneumoniją, bakterinę pneumoniją, grybelinę pneumoniją, nekrozinę pneumoniją, streptokokinę pneumoniją d Trombocitopenija apima trombocitų skaičiaus sumažėjimą, trombocitopeniją e Anemija apima anemiją, hemoglobino koncentracijos sumažėjimą, raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimą f Neutropenija apima neutropeniją, neutrofilų skaičiaus sumažėjimą g Leukopenija apima leukopeniją, baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimą h Hipofosfatemija apima sumažėjusią fosforo koncentraciją kraujyje, hipofosfatemiją i Hiperkalemija apima padidėjusią kalio koncentraciją kraujyje, hiperkalemiją j Širdies nepakankamumas apima širdies nepakankamumą, ūminį širdies nepakankamumą, lėtinį širdies nepakankamumą, stazinį širdies nepakankamumą, kardiogeninį šoką, kardiorenalinį sindromą, sumažėjusią išstūmimo frakciją, kairiojo skilvelio nepakankamumą k Širdies išemija apima ūminį koronarinį sindromą, ūminį miokardo infarktą, krūtinės anginą, nestabilią krūtinės anginą, vainikinių arterijų arteriosklerozę, vainikinių arterijų ligą, vainikinių arterijų okliuziją, vainikinių arterijų stenozę, miokardo infarktą, miokardo išemiją, troponino padidėjimą. l Hipertenzija apima padidėjusį kraujospūdį, padidėjusį sistolinį kraujospūdį, esencialinę hipertenziją, hipertenziją, hipertenzinę krizę m Plautinė hipertenzija apima plaučių arterinę hipertenziją, padidėjusį plaučių arterijos spaudimą, plautinę hipertenziją n Ūminė plaučių edema apima ūminę plaučių edemą, plaučių edemą o Pilvo skausmas apima pilvo diskomfortą, pilvo skausmą, apatinės pilvo dalies skausmą, viršutinės pilvo dalies skausmą, pilvo jautrumą, virškinimo trakto skausmą p Kraujavimas iš virškinimo trakto apima kraujavimą iš išangės, kraujavimą iš skrandžio, kraujavimą iš virškinimo trakto, kraujavimą iš žarnyno, kraujavimą iš apatinės virškinimo trakto dalies, kraujavimą iš tiesiosios žarnos, kraujavimą iš viršutinės virškinimo trakto dalies q Ūminis pankreatitas apima pankreatitą, ūminį pankreatitą r Sutrikusi kepenų funkcija apima kepenų fermentų suaktyvėjimą, kepenų funkcijos sutrikimą, kepenų funkcijos tyrimo sutrikimą, kepenų funkcijos tyrimo padidėjimą, padidėjusį transaminazių aktyvumą s Hepatotoksinis poveikis apima hepatitą, toksinį hepatitą, hepatotoksinį poveikį, kepenų sutrikimą t Kepenų pažeidimas apima vaistų sukeltą kepenų pažeidimą, hepatoceliulinį pažeidimą, kepenų pažeidimą u Išbėrimas apima išbėrimą, makulinį išbėrimą, makulopapulinį išbėrimą, papulinį išbėrimą, niežtintįjį išbėrimą v Fotosensibilizacijos reakcija apima fotosensibilizacijos reakciją, polimorfinį šviesos sukeltą išbėrimą w Nuovargis apima asteniją, nuovargį, negalavimą x Edema apima akių vokų edemą, veido edemą, generalizuotą edemą, lokalizuotą edemą, edemą, periferinę edemą, periorbitinę edemą, periorbitinį tinimą, periferinį tinimą, tinimą, akių vokų tinimą y Krūtinės skausmas apima diskomfortą krūtinėje, krūtinės skausmą z Alaninaminotransferazės suaktyvėjimas apima normą viršijantį alaninaminotransferazės aktyvumą, alaninaminotransferazės suaktyvėjimą aa Lipazės suaktyvėjimas apima hiperlipazemiją, lipazės suaktyvėjimą bb Amilazės suaktyvėjimas apima amilazės suaktyvėjimą, hiperamilazemiją cc Bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas apima konjuguoto bilirubino koncentracijos padidėjimą, bilirubino koncentracijos padidėjimą, nekonjuguoto bilirubino koncentracijos padidėjimą, hiperbilirubinemiją dd Elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimas apima elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimą, ilgo QT intervalo sindromą ** Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos suaugusiems poregistraciniu laikotarpiu. Vaikų populiacija I/II fazės, daugiacentrio, tarptautinio, vienos grupės, atviro tyrimo BCHILD metu bent 1 bozutinibo dozę gavo 55 ≥ 1 metų pacientai vaikai. Gydymo trukmės mediana buvo 13,5 mėnesio (diapazonas nuo 0,2 iki 60,9 mėnesio). Šiems pacientams buvo arba pirmą kartą diagnozuotos Ph+ LML LF, arba Ph+ LML-LF ir LML-AF, esant atsparumui gydymui arba jo netoleravimui. Apie bent 1 bet kurio toksiškumo laipsnio nepageidaujamą reakciją pranešta 54 (98,2 %) vaikų atveju. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas (82 %), pilvo skausmas (65 %), vėmimas (56 %), pykinimas (51 %), išbėrimas (36 %), nuovargis (35 %), trombocitopenija (35 %), galvos skausmas (33 %), pireksija (33 %), ALT aktyvumo padidėjimas (29 %) ir apetito sumažėjimas (24 %). 3 laipsnio arba 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo trombocitopenija (18 %), ALT aktyvumo padidėjimas (15 %) ir viduriavimas (13 %). Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Kraujo ir limfinės sistemos reiškiniai, pasireiškę 55 tyrime BCHILD dalyvavusiems vaikams, buvo trombocitopenija 19 pacientų (34,5 %), anemija 10 pacientų (18,2 %) ir neutropenija 7 pacientams (12,7 %). Vienam pacientui gydymą reikėjo nutraukti dėl 4 laipsnio neutropenijos. Tarp pacientų, kuriems pasireiškė kraujo ir limfinės sistemos reiškinių, 37,5 % pacientų gydymą reikėjo laikinai sustabdyti, o 16,7 % pacientų reikėjo sumažinti dozę. Tarp pacientų, kuriems gydymą reikėjo laikinai sustabdyti, pradėjus iš naujo vartoti bozutinibą šalutinis poveikis nė vienam neatsinaujino. Laiko iki pirmojo reiškinio mediana buvo 13 dienų (diapazonas nuo 1 iki 757 dienų), o ¾ laipsnio reiškinių kaupiamosios trukmės mediana buvo 16,0 dienų (diapazonas nuo 4 iki 47). Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Tarp 55 dalyvių, remiantis laboratoriniais duomenimis, ALT ir AST suaktyvėjimas nustatytas atitinkamai 67,3 % ir 63,6 % dalyvių, o 43 dalyviams (78,2 %) suaktyvėjo arba ALT, arba AST. Dauguma transaminazių suaktyvėjimo atvejų pasireiškė pradinėje gydymo fazėje; iš visų dalyvių, kuriems buvo nustatytas bet kokio laipsnio transaminazių suaktyvėjimas, 83,7 % pirmą kartą tai įvyko per 3 mėnesius. ALT ir AST suaktyvėjimo pasireiškimo laiko mediana buvo atitinkamai 22,0 dienos (diapazonas nuo 9 iki 847 dienų) ir 18,5 dienos (diapazonas nuo 9 iki 169 dienų). 3/4 laipsnio ALT ir AST suaktyvėjimo trukmės mediana buvo atitinkamai 18,0 dienų (diapazonas nuo 2 iki 132 dienų) ir 12 dienų (diapazonas nuo 5 iki 19 dienų). Virškinimo trakto sutrikimai Virškinimo trakto sutrikimai viduriavimas, vėmimas ir pykinimas pasireiškė atitinkamai 81,8 %, 56,4 % ir 50,9 % iš 55 vaikų, gydytų bozutinibu tyrime BCHILD. Trys (5,5 %) pacientai nutraukė gydymą bozutinibu dėl viduriavimo (n = 3), pilvo skausmo (n = 2), pykinimo (n = 1) ir (arba) vėmimo (n = 1). Tarp vaikų, kuriems pasireiškė virškinimo trakto sutrikimų, 9 pacientams (19 %) gydymą reikėjo laikinai sustabdyti, o 4 pacientams (8,3 %) reikėjo sumažinti dozę. Iš 9 pacientų, kuriems gydymą reikėjo laikinai sustabdyti, gydymas vėliau buvo atnaujintas 8 pacientams (88,9 %). Iš jų 55,6 % gydymo atnaujinimas buvo sėkmingas. Laiko iki viduriavimo pradžios mediana buvo 2 dienos ir bet kokio laipsnio viduriavimo trukmės mediana buvo 2 dienos. Inkstų funkcijos sutrikimai Vaikų tyrime 45 (82 %) iš 55 pacientų pradinis aGFG buvo normalus (≥ 90 ml/min/1,73 m2 buvo gautas remiantis Bedside Schwartz lygtimi). Tarp šių 45 pacientų 19-ai (34,5 %) aGFG pablogėjo iki 1-ojo laipsnio (60–< 90 ml/min/1,73 m2), o 1 (1,8 %) pacientui – iki 2-ojo laipsnio (30– < 60 ml/min/1,73 m2) po 13,47 mėn. Nė vienam dalyviui po tyrimo pradžios aGFG nenukrito iki < 45 ml/min/1,73 m2, nepriklausomai nuo buvusios pradinės vertės. Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai 6 suaugę pacientai iš 372 (27,1 %), kuriems pasireiškė anemijos nepageidaujamos reakcijos, nutraukė gydymą bozutinibu dėl anemijos. Ne didesnio kaip 1 laipsnio toksiškumas pasireiškė 95 (25,5 %), 2 laipsnio toksiškumas – 135 (36,3 %), 3 laipsnio toksiškumas – 113 (30,4 %) ir 4 laipsnio toksiškumas – 29 (7,8 %) pacientams. Laikotarpio iki pirmojo reiškinio atsiradimo trukmės mediana šiems pacientams buvo 29 paros (intervalas nuo 1 iki 3 999 parų), o trukmės reiškiniui mediana – 22 paros (intervalas nuo 1 iki 3 682 parų). 19 suaugusių pacientų iš 209 (15,2 %), kurie pranešė apie neutropenijos nepageidaujamas reakcijas, nutraukė gydymą bozutinibu dėl neutropenijos. Ne didesnio kaip 1 toksiškumo laipsnio reiškinius patyrė 19 (9,1 %), 2 laipsnio – 45 (21,5 %), 3 laipsnio – 95 (45,5 %) ir 4 laipsnio – 50 (23,9 %) pacientų. Šiems pacientams laikotarpio iki pirmojo reiškinio atsiradimo trukmės mediana buvo 56 paros (intervalas nuo 1 iki 1 769 parų), o trukmės reiškiniui mediana – 15 parų (intervalas sritis nuo 1 iki 913 parų). 42 iš 472 (34,4 %) suaugusių pacientų, kuriems pasireiškė trombocitopenijos nepageidaujamos reakcijos, nutraukė bozutinibo vartojimą dėl trombocitopenijos. Ne didesnio kaip 1 toksiškumo laipsnio reiškiniai pasireiškė 114 (24,2 %) pacientų, 2 laipsnio – 88 (18,6 %) pacientams, 3 laipsnio – 172 (36,4 %) pacientams ir 4 laipsnio – 98 (20,8 %) pacientams. Laikotarpio iki pirmojo reiškinio atsiradimo šiems pacientams trukmės mediana buvo 28 paros (intervalas nuo 1 iki 1 688 parų), o trukmės reiškiniui mediana 15 parų (intervalas nuo 1 iki 3 921 paros). Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškė arba ALT, arba AST suaktyvėjimo nepageidaujamos reakcijos (visų sunkumo laipsnių), laikotarpio iki pirmojo reiškinio atsiradimo trukmės mediana buvo 29 paros (pasireiškimo pradžios intervalas nuo 1 iki 3 995 parų ALT ir AST suaktyvėjimo atveju). Trukmės reiškiniui mediana buvo 17 parų (intervalas nuo 1 iki 1 148 parų) ir 15 parų (intervalas nuo 1 iki 803 parų) atitinkamai ALT ir AST suaktyvėjimo atveju. Du vaistinių preparatų sukelto kepenų pažeidimo (apibrėžiamas kaip ALT arba AST suaktyvėjimas ≥ 3 x VNR kartu su bendro bilirubino kiekio padidėjimu > 2 x VNR ir šarminės fosfatazės suaktyvėjimu < 2 x VNR) atvejai pasireiškė be kitų priežasčių 2 iš 1 711 (0,1 %) bozutinibu gydytų suaugusių tiriamųjų. Hepatito B reaktyvacija Pranešta, kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių). Virškinimo trakto sutrikimai Iš 1 103 (80,4 %) pacientų, kurie patyrė viduriavimą, 14 pacientų nutraukė bozutinibo vartojimą dėl šio reiškinio. Viduriavimui gydyti kartu buvo skirti vaistiniai preparatai 756 (68,5 %) pacientams. Ne didesnio kaip 1 toksiškumo laipsnio reiškinių pasireiškė 575 (52,1 %) pacientams, 2 laipsnio – 383 (34,7 %) pacientams, 3 laipsnio – 144 (13,1 %) pacientams, 1 pacientas (0,1 %) patyrė 4 laipsnio reiškinį. Pacientams, kuriems pasireiškė viduriavimas, laikotarpio iki pirmojo reiškinio atsiradimo trukmės mediana buvo atitinkamai 2 paros (intervalas nuo 1 iki 2 702 parų), o visų laipsnių viduriavimo trukmės mediana buvo 2 paros (intervalas nuo 1 iki 4 247 parų). 218 pacientų (19,8 %) iš 1 103, kuriems pasireiškė viduriavimas, buvo gydyti pertraukiant gydymą ir 208 (95,4 %) iš jų gydymas bozutinibu buvo atnaujintas. 201 (96,6 %) iš pacientų, kuriems gydymas buvo atnaujintas, vėliau reiškinių nebuvo arba nebuvo nutrauktas gydymas bozutinibu dėl viduriavimo reiškinio. Širdies sutrikimai Iš 1 372 pacientų širdies nepakankamumas pasireiškė 50 (3,6 %) pacientų, o širdies išemijos reiškiniai – 57 (4,2 %) pacientams. Septyniems pacientams (0,5 %) pailgėjo QTcF intervalas (daugiau kaip 500 ms). Vienuolikos (0,8 %) pacientų QTcF intervalas pailgėjo, palyginti su pradiniu, > 60 ms. Pacientai, kurie prieš tyrimą sirgo nekontroliuojama arba reikšminga kardiovaskuline liga, įskaitant QTc pailgėjimą, į šiuos klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius). Inkstų funkcijos sutrikimai Pirmą kartą diagnozuotos LML LF sergančių pacientų, vartojusių 400 mg, aGFG (nustatytas remiantis MDRD lygtimi) sumažėjimo nuo pradinės vertės mediana pacientams, kuriems skirtas gydymas, po 1 metų buvo 11,1 ml/min/1,73 m2, o po 5 metų – 14,1 ml/min/1,73 m2. Anksčiau negydytų pacientų, kurie sirgo LML, vartojusių 500 mg, aGFG sumažėjimo mediana pacientams, kuriems skirtas gydymas, po 1 metų buvo 9,2 ml/min/1,73 m2, po 5 metų – 12,0 ml/min/1,73 m2, o po 10 metų – 16,6 ml/min/1,73 m2. Pirmiau gydytiems ir LF bei vėlesnių stadijų LML sergantiems 500 mg vartojusiems pacientams aGFG sumažėjimo mediana pacientams, kuriems skirtas gydymas, po 1 metų buvo 7,6 ml/min/1,73 m2, po 5 metų – 12,3 ml/min/1,73 m2 ir po 10 metų – 15,9 ml/min/1,73 m2. Pacientams, sergantiems Ph+ LML, anksčiau gydytiems 1 ar daugiau TKI, o dabar vartojusiems 500 mg, aGFG sumažėjimo nuo pradinės vertės mediana pacientams, kuriems skirtas gydymas, po 1 metų buvo 9,2 ml/min/1,73 m2, o po 4 metų – 14,5 ml/min/1,73 m2. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.