Dimethyl fumarate Olpha

Gydymas turi būti pradedamas prižiūrint gydytojui, turinčiam išsėtinės sklerozės gydymo patirties. Dozavimas Pradinė dozė yra po 120 mg du kartus per parą. Po 7 dienų dozė didinama iki rekomenduojamos po 240 mg du kartus per parą skiriamos palaikomosios dozės (žr. 4.4 skyrių). Jeigu pacientas praleido dozę, negalima vartoti dvigubos dozės. Praleistą dozę pacientas gali suvartoti, jei iki kitos dozės vartojimo lieka bent 4 valandų laikotarpis. Priešingu atveju pacientas turi palaukti, kol ateis laikas išgerti kitą numatytą dozę. Laikinai sumažinus dozę iki po 120 mg du kartus per parą, nepageidaujamos reakcijos, susijusios su odos paraudimu ir virškinimo trakto sutrikimais, gali pasireikšti rečiau. Per 1 mėnesį reikia vėl pradėti vartoti rekomenduojamą palaikomąją dozę po 240 mg du kartus per parą. Dimethyl fumarate Olpha reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių). Tokiu atveju dimetilfumaratas geriau toleruojamas tiems pacientams, kuriems pasireiškia odos paraudimas ar nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Atliekant klinikinius dimetilfumarato tyrimus dalyvavo ribotas 55 metų ir vyresnių pacientų skaičius, o 65 metų ir vyresnių pacientų skaičius buvo nepakankamas, kad būtų galima nustatyti, ar jų organizmo atsakas skiriasi nuo jaunesnių pacientų (žr. 5.2 skyrių). Remiantis veikliosios medžiagos veikimo būdu, teorinių priežasčių senyviems pacientams skirti kitokią dozę nėra. Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija sutrikusi Dimetilfumarato poveikis pacientams, kuriems sutrikusi inkstų arba kepenų funkcija, nebuvo ištirtas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, vaistinio preparato dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Būtina imtis atsargumo priemonių gydant pacientus, sergančius sunkiu inkstų arba sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Dozavimas suaugusiesiems bei 13 metų ir vyresniems vaikams yra toks pat. Duomenų apie vartojimą 10-12 metų vaikams yra nedaug. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Dimetilfumarato saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems nei 10 metų, neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Kapsulę reikia nuryti visą. Kapsulės ar jos turinio negalima smulkinti, dalyti, tirpinti, čiulpti ar kramtyti, nes enterinė mikrotablečių plėvelė saugo virškinimo traktą nuo sudirginimo.

Kraujo ir laboratoriniai tyrimai Inkstų funkcija Klinikiniuose tyrimuose pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, buvo nustatyta laboratorinių inkstų funkcijos tyrimų rezultatų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Klinikinė šių pokyčių reikšmė nežinoma. Inkstų funkcijos rodmenis (pvz., kreatinino koncentraciją, šlapalo koncentraciją kraujyje ir šlapimo tyrimą) rekomenduojama ištirti prieš pradedant skirti gydymą, praėjus 3 bei 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, o po to kas 6-12 mėnesių ir kai kliniškai reikalinga. Kepenų funkcija Gydant dimetilfumaratu, vaistinis preparatas gali sukelti kepenų pažeidimų, tarp jų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą (≥ 3 kartus viršijantį viršutinę normos ribą (VNR)) ir bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimą (≥ 2 kartus viršijantį VNR). Pokyčiai gali pasireikšti po kelių dienų, savaičių arba vėliau. Pastebėta, kad nepageidaujamos reakcijos išnyko nutraukus gydymą. Aminotransferazių (pvz., alanino aminotransferazės (ALT), aspartato aminotransferazės (AST)) aktyvumo ir bendrojo bilirubino koncentracijos serume rodmenis rekomenduojama ištirti prieš pradedant gydymą ir gydymo metu, kai kliniškai reikalinga. Limfocitai Pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, gali pasireikšti limfopenija (žr. 4.8 skyrių). Prieš skiriant gydymą dimetilfumaratu, privalo būti atliktas bendrasis kraujo tyrimas, įskaitant limfocitus. Jei nustatoma, kad limfocitų kiekis yra mažiau normos ribų, prieš pradedant gydymą būtina nuodugniai įvertinti galimas priežastis. Dimetilfumarato poveikis pacientams, kurių limfocitų skaičius kraujyje buvo sumažėjęs iki tyrimo pradžios, nebuvo ištirtas, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių. Gydymo negalima pradėti pacientams, kuriems yra sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l). Pradėjus gydymą, bendrąjį kraujo tyrimą, įskaitant limfocitus, privaloma atlikti kas 3 mėnesius. Pacientus, kuriems yra limfopenija, rekomenduojama atidžiau stebėti dėl padidėjusios PDL rizikos: gydymą reikia nutraukti pacientams, kuriems užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l) tęsiasi ilgiau nei 6 mėnesius; pacientams, kuriems nuolatinis vidutinio sunkumo absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimas nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l tęsiasi ilgiau nei 6 mėnesius, gydymo dimetilfumaratu naudos ir rizikos santykį reikia įvertinti iš naujo; pacientams, kurių limfocitų skaičius yra mažesnis nei apatinė normos riba (ANR), nustatyta pagal vietinės laboratorijos normos intervalo ribas, rekomenduojama reguliariai stebėti absoliutų limfocitų skaičių. Reikia atsižvelgti į papildomus veiksnius, kurie gali toliau didinti individualią PDL riziką (žr. tolesnį poskyrį apie PDL). Limfocitų skaičių būtina stebėti tol, kol jis atsistato (žr. 5.1 skyrių). Šiam skaičiui atsistačius ir nesant alternatyvių gydymo galimybių, sprendimai atnaujinti ar neatnaujinti gydymą dimetilfumaratu po to, kai jis buvo nutrauktas, turi remtis klinikiniu sprendimu. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) Prieš pradedant gydymą dimetilfumaratu, turi būti prieinami pradinio MRT tyrimo (paprastai atlikto ne seniau nei prieš 3 mėnesius) duomenys, kuriais būtų galima remtis. Tolesnių MRT skenavimo procedūrų poreikis turi būti svarstomas atsižvelgiant į nacionalines ir vietines rekomendacijas. MRT gali būti svarstoma kaip atidesnio pacientų, kuriems manomai yra didesnė rizika susirgti PDL, stebėjimo proceso dalis. Jei kliniškai įtariama, kad pacientas serga PDL, diagnostikos tikslais būtina nedelsiant atlikti MRT tyrimą. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) Buvo pranešta apie PDL dimetilfumaratu gydytiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). PDL yra oportunistinė infekcija, sukeliama Džono-Kaningemo viruso (angl. John-Cunningham virus, JCV), kuri gali būti mirtina arba gali sukelti sunkią negalią. PDL atvejų pasireiškė vartojant dimetilfumarato ir kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra fumaratų, pacientams, kuriems buvo limfopenija (limfocitų skaičius žemiau ANR). Atrodo, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija didina PDL riziką vartojant dimetilfumarato, tačiau rizikos negalima atmesti ir pacientams, kuriems yra lengva limfopenija. Papildomi veiksniai, kurie gali prisidėti prie padidėjusios PDL rizikos sergant limfopenija: gydymo dimetilfumaratu trukmė. PDL atvejai pasireiškė po maždaug 1-5 metų gydymo, nors konkretus ryšys su gydymo trukme nėra žinomas; labai sumažėję CD4+ ir ypač CD8+ T ląstelių kiekiai, kurie yra svarbūs imuninei apsaugai (žr. 4.8 skyrių); ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais (žr. toliau). Gydytojai turi įvertinti savo pacientus, kad nustatytų, ar simptomai rodo neurologinę disfunkciją ir, jei taip, ar šie simptomai yra būdingi IS, ar galbūt rodo PDL. Atsiradus pirmam PDL būdingam požymiui arba simptomui, reikia nutraukti dimetilfumarato vartojimą ir atlikti atitinkamus diagnostinius tyrimus, įskaitant JCV DNR nustatymą smegenų skystyje kiekybiniu polimerazės grandininės reakcijos (PGR) metodu. PDL simptomai gali būti panašūs į IS paūmėjimo simptomus. Būdingi su PDL susiję simptomai yra įvairūs, progresuojantys per kelias dienas ar savaites, jie apima progresuojantį silpnumą vienoje kūno pusėje arba galūnių nerangumą, regos sutrikimą ir mąstymo, atminties bei orientacijos pokyčius, sukeliančius sumišimą ir asmenybės pokyčius. Gydytojai turi ypač atidžiai stebėti, ar nėra PDL galinčių reikšti simptomų, kurių pacientas gali nepastebėti. Pacientams taip pat reikia rekomenduoti informuoti savo partnerį ar globėjus apie savo gydymą, nes jie gali pastebėti simptomus, kurių pats pacientas nepastebi. PDL gali išsivystyti tik esant JCV infekcijai. Reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV tyrimo kraujo serume tikslumui dimetilfumaratu gydytiems pacientams tirta nebuvo. Taip pat reikia atkreipti dėmesį į tai, kad neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimas (esant normaliam limfocitų skaičiui) nereiškia, kad nėra vėlesnės JCV infekcijos galimybės. Jeigu pacientui išsivysto PDL, dimetilfumarato vartojimą būtina visam laikui nutraukti. Ankstesnis gydymas imunosupresiniais arba imunomoduliaciniais vaistiniais preparatais Tyrimų, skirtų dimetilfumarato veiksmingumui ir saugumui įvertinti, kai pacientams gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistiniais preparatais buvo keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, neatlikta. Yra galima ankstesnio gydymo imunosupresiniais vaistiniais preparatais įtaka PDL vystymuisi dimetilfumaratu gydomiems pacientams. Buvo pranešta apie PDL atvejus pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi natalizumabu, kurio keliama PDL rizika yra nustatyta. Gydytojai turi žinoti, kad PDL atvejais, pasireiškusiais neseniai nutraukus natalizumabo vartojimą, limfopenijos gali nebūti. Be to, dauguma patvirtintų PDL atvejų, vartojant dimetilfumarato, pasireiškė pacientams, kuriems anksčiau buvo taikytas imunomoduliacinis gydymas. Kai pacientams gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistiniais preparatais yra keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, būtina atsižvelgti į kitų vaistinių preparatų pusinės eliminacijos laiką ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta papildomo imuninio poveikio, kartu sumažinant išsėtinės sklerozės (IS) ligos reaktyvacijos riziką. Prieš skiriant dimetilfumaratą ir reguliariai gydymo metu rekomenduojama atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (žr. ankstesnį poskyrį „Kraujo ir laboratoriniai tyrimai“). Sunkūs inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimai Dimetilfumarato poveikis nebuvo tirtas pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.2 skyrių). Sunkios formos aktyvi virškinimo trakto liga Dimetilfumarato poveikis nebuvo tirtas pacientams, sergantiems sunkios formos aktyvia virškinimo trakto liga, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių. Odos paraudimas Klinikinių tyrimų metu odos paraudimas pasireiškė 34 % dimetilfumaratu gydytų pacientų. Daugumai pacientų odos paraudimas buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenys rodo, kad tikėtina, jog su dimetilfumaratu susijusį odos paraudimą sukelia prostaglandinas. Trumpas gydymo 75 mg dozės ne enterine plėvele dengtomis acetilsalicilo rūgšties tabletėmis kursas gali būti naudingas pacientams, kuriems pasireiškia netoleruojamas odos paraudimas (žr. 4.5 skyrių). Dviejų tyrimų su sveikais savanoriais metu vaistinio preparato vartojimo laikotarpiu odos paraudimas pasireiškė rečiau ir jo intensyvumas buvo mažesnis. 3 pacientams iš visų 2 560 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių ir dimetilfumaratu gydytų pacientų, pasireiškė sunkūs odos paraudimo simptomai, kurie galimai buvo padidėjusio jautrumo arba anafilaktoidinės reakcijos. Šios nepageidaujamos reakcijos nebuvo pavojingos gyvybei, tačiau pacientai buvo hospitalizuoti. Vaistinį preparatą skiriantys gydytojai ir pacientai turi žinoti apie tokią galimybę pasireiškus sunkiai odos paraudimo reakcijai (žr. 4.2, 4.5 ir 4.8 skyrius). Anafilaksinės reakcijos Vaistiniam preparatui patekus į rinką, po dimetilfumarato vartojimo buvo pranešta apie anafilaksijos ar anafilaktoidinės reakcijos atvejus (žr. 4.8 skyrių). Jų simptomai gali būti dispnėja, hipoksija, hipotenzija, angioneurozinė edema, bėrimas arba dilgėlinė. Dimetilfumarato sukeliamos anafilaksijos mechanizmas nežinomas. Reakcijos paprastai pasireiškia po pirmosios dozės vartojimo, tačiau taip pat gali pasireikšti bet kada gydymo metu ir jos gali būti sunkios bei pavojingos gyvybei. Pacientams reikia nurodyti nutraukti dimetilfumarato vartojimą ir kreiptis skubios medicininės pagalbos, jei pasireiškė anafilaksijos požymių arba simptomų. Negalima pradėti gydymo iš naujo (žr. 4.8 skyrių). Infekcijos III fazės placebu kontroliuojamuose tyrimuose infekcijų dažnis (60 % palyginti su 58 %) ir sunkių infekcijų dažnis (2 % palyginti su 2 %) buvo panašūs tarp pacientų, kuriems buvo skiriamas atitinkamai dimetilfumaratas arba placebas. Tačiau dėl imunomoduliacinių dimetilfumarato savybių (žr. 5.1 skyrių), jei pacientui pasireiškia sunki infekcija, reikia apsvarstyti, ar nereikėtų laikinai nutraukti gydymo dimetilfumaratu ir pakartotinai įvertinti naudą bei riziką prieš atnaujinant gydymą. Dimetilfumarato vartojantiems pacientams turi būti paaiškinta, kad apie infekcijų simptomus reikia pranešti gydytojui. Sunkiomis infekcijomis sergantys pacientai neturi būti pradedami gydyti dimetilfumaratu, kol infekcija (-os) nebus išgydyta (-os). Sunkios infekcijos nebuvo dažnesnės pacientams, kurių limfocitų skaičius buvo < 0,8 × 109/l arba < 0,5 × 109/l (žr. 4.8 skyrių). Jei gydymas tęsiamas vidutinio sunkumo arba sunkios ilgalaikės limfopenijos atveju, negalima atmesti oportunistinės infekcijos, įskaitant PDL, rizikos (žr. 4.4 skyriaus poskyryje apie PDL). Juostinės pūslelinės (herpes zoster) infekcijos Vartojant dimetilfumarato, buvo pranešta apie juostinės pūslelinės atvejus (žr. 4.8 skyrių). Dauguma atvejų buvo nesunkūs, tačiau buvo pranešta apie sunkius atvejus, įskaitant išsisėjusią juostinę pūslelinę, juostinės pūslelinės sukeltą akių ligą, juostinės pūslelinės sukeltą ausų ligą, juostinės pūslelinės neurologinę infekciją, juostinės pūslelinės sukeltą meningoencefalitą ir herpes zoster meningomielitą. Šios nepageidaujamos reakcijos gali pasireikšti bet kuriuo gydymo metu. Reikia stebėti pacientus, ar nėra juostinės pūslelinės požymių ir simptomų, ypač kai yra pranešta apie jiems kartu esančią limfocitopeniją. Pasireiškus juostinei pūslelinei, reikia skirti tinkamą juostinės pūslelinės gydymą. Reikia apsvarstyti galimybę pertraukti pacientų, kuriems yra sunkių infekcijų, gydymą, kol infekcija bus išgydyta (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžia Gydymą reikia pradėti palaipsniui, kad sumažėtų odos paraudimo ir nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų pasireiškimas (žr. 4.2 skyrių). Fankoni (Fanconi) sindromas Buvo pranešta apie Fankoni sindromo atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra dimetilfumarato kartu su kitais fumaro rūgšties esteriais. Ankstyva Fankoni sindromo diagnozė ir gydymo dimetilfumaratu nutraukimas yra svarbūs siekiant išvengti inkstų funkcijos sutrikimo ir osteomaliacijos pradžios, nes sindromas paprastai būna grįžtamas. Svarbiausi požymiai yra proteinurija, gliukozurija (kai cukraus koncentracija kraujyje yra normali), hiperaminoacidurija ir fosfaturija (gali būti kartu su hipofosfatemija). Progresavimas gali pasireikšti tokiais simptomais, kaip poliurija, polidipsija ir proksimalinių raumenų silpnumas. Retais atvejais gali pasireikšti hipofosfateminė osteomaliacija su nelokalizuotu kaulų skausmu, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujo serume ir stresiniai lūžiai. Svarbu, kad Fankoni sindromas gali pasireikšti nesant padidėjusioms kreatinino koncentracijoms ar mažam glomerulų filtracijos greičiui. Jeigu simptomai neaiškūs, reikia apsvarstyti Fankoni sindromo tikimybę ir atlikti atitinkamus tyrimus. Pagalbinės medžiagos Kiekvienoje šio vaisto kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Dažniausios nepageidaujamos reakcijos yra odos paraudimas (35 %) ir virškinimo trakto sutrikimai (t. y., viduriavimas (14 %), pykinimas (12 %), pilvo skausmas (10 %), viršutinės pilvo dalies skausmas (10 %). Odos paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai dažniausiai prasideda gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems pasireiškia odos paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai, šie reiškiniai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikėjo nutraukti gydymą, yra odos paraudimas (3 %) ir virškinimo trakto sutrikimai (4 %). II ir III fazės placebu kontroliuojamų ir nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu iš viso 2 513 pacientų vartojo dimetilfumarato ir buvo stebimi iki 12 metų, o bendra vaistinio preparato ekspozicija buvo lygi 11 318 asmens metų. Iš viso 1 169 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 5 metus ir 426 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 10 metų. Nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gauti duomenys atitinka placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenis. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos iš klinikinių tyrimų, poregistracinių saugumo tyrimų ir spontaninių pranešimų, nurodytos toliau pateiktoje lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos pateiktos nurodant MedDRA klasifikacijos pirmaeilius terminus pagal MedDRA organų sistemų klases. Toliau pateiktų nepageidaujamų reakcijų dažnumas nurodomas remiantis tokiais dažnio apibūdinimais: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai retas (< 1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). MedDRA organų sistemų klasė | Nepageidaujama reakcija | Dažnio kategorija Infekcijos ir infestacijos | Gastroenteritas | Dažnas Infekcijos ir infestacijos | Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | Juostinė pūslelinė (herpes zoster) | Dažnis nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Limfopenija | Dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Leukopenija | Dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Trombocitopenija | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Padidintas jautrumas | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Anafilaksija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Dispnėja | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Hipoksija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Hipotenzija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Angioneurozinė edema | Dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Deginimo jausmas | Dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Paraudimas | Labai dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Karščio pylimas | Dažnas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Rinorėja | Dažnis nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Pykinimas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Viršutinės pilvo dalies skausmas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Pilvo skausmas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Vėmimas | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Dispepsija | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Gastritas | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Retas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Niežulys | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Bėrimas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Eritema | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nuplikimas (alopecija) | Dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Proteinurija | Dažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščio pojūtis | Dažnas Tyrimai | Šlapime rasta ketonų | Labai dažnas Tyrimai | Šlapime rasta albumino | Dažnas Tyrimai | Sumažėjęs leukocitų kiekis | Dažnas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Paraudimas Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad odos paraudimo atvejų (34 %, palyginus su 4 %) ir karščio pylimo (7 %, palyginus su 2 %) atitinkamai dažniau pasireiškė tarp dimetilfumaratu gydytų pacientų nei tarp pacientų, kurie vartojo placebo. Odos paraudimas dažniausiai apibūdinamas kaip paraudimas arba kraujo samplūdis į veidą, tačiau gali apimti ir kitus sutrikimus (pvz., karščio pojūtį, raudonumą, niežulį ir deginimo jausmą). Odos paraudimas dažniausiai pasireikšdavo gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo odos paraudimas, šie simptomai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė odos paraudimas, jis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Iš viso 3 % pacientų, gydytų dimetilfumaratu, nutraukė gydymą dėl odos paraudimo. Sunkus odos paraudimas, kuriam gali būti būdinga viso kūno eritema, bėrimas ir (arba) niežulys, pastebėtas tik mažiau kaip 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius). Virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos Virškinimo trakto sutrikimo (pvz., viduriavimo [14 %, palyginus su 10 %], pykinimo [12 %, palyginus su 9 %], viršutinės pilvo dalies skausmo [10 %, palyginus su 6 %], pilvo skausmo [9 %, palyginus su 4 %], vėmimo [8 %, palyginus su 5 %] ir dispepsijos [5 %, palyginus su 3 %]) atvejų atitinkamai dažniau pasireiškė dimetilfumaratu gydytų pacientų grupėje nei pacientų, kurie vartojo placebo, grupėje. Virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos dažniau pasireiškė gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo virškinimo trakto sutrikimų, šie simptomai gali periodiškai kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė virškinimo trakto sutrikimai, šie simptomai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Keturi procentai (4 %) dimetilfumarato vartojusių pacientų nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Sunkių virškinimo trakto sutrikimo atvejų, įskaitant gastroenteritą ir gastritą, pasireiškė 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2 skyrių). Kepenų funkcija Remiantis placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, daugumai pacientų, kuriems padidėjo kepenų transaminazių aktyvumas, nustatyta, kad šis aktyvumas viršija VNR < 3 kartus. Kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginus su placebo vartojusiais pacientais, daugiausia pasireiškė pirmaisiais 6 gydymo mėnesiais. Padidėjęs alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės aktyvumas, ≥ 3 kartus viršijantis VNR, buvo pastebėtas atitinkamai 5 % ir 2 % pacientų, kurie vartojo placebo, bei 6 % ir 2 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Atvejų, kai gydymas buvo nutrauktas dėl padidėjusio kepenų transaminazių aktyvumo, buvo < 1 % ir šis rodiklis tiek dimetilfumaratą, tiek placebą vartojusių pacientų grupėse buvo panašus. Atvejų, kai transaminazių aktyvumas viršija VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino kiekis viršija VNR > 2 kartus, placebu kontroliuojamų tyrimų metu nebuvo nustatyta. Poregistraciniu laikotarpiu buvo pranešta apie padidėjusio kepenų fermentų aktyvumo ir vaistinio preparato sukelto kepenų pažeidimo atvejus (kai transaminazių aktyvumas viršijo VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino kiekis viršijo VNR > 2 kartus) pavartojus dimetilfumarato, kurie išnyko nutraukus gydymą. Limfopenija Placebu kontroliuojamų tyrimų metu nustatyta, kad daugumai pacientų (> 98 %) limfocitų skaičius prieš pradedant gydymą buvo normalus. Pradėjus gydymą dimetilfumaratu, vidutinis limfocitų skaičius per pirmuosius metus sumažėjo, o vėliau stabilizavosi. Vidutiniškai limfocitų skaičius sumažėjo maždaug 30 %, palyginus su pradinėmis reikšmėmis. Limfocitų skaičiaus vidurkis ir mediana išliko normos ribose. Limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l buvo nustatytas < 1 % pacientų, kurie vartojo placebo, ir 6 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Limfocitų skaičius < 0,2 × 109/l buvo nustatytas 1 pacientui, kuris buvo gydomas dimetilfumaratu, ir nė vienam placebo vartojusiam pacientui. Klinikinių tyrimų metu (tiek kontroliuojamų, tiek nekontroliuojamų) 41 % dimetilfumaratu gydytų pacientų buvo limfopenija (šių tyrimų metu apibrėžta kaip < 0,91 × 109/l). Nesunki limfopenija (nuo ≥ 0,8 × 109/l iki < 0,91 × 109/l) buvo nustatyta 28 % pacientų; vidutinio sunkumo limfopenija (nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l), besitęsianti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 11 % pacientų; sunki limfopenija (< 0,5 × 109/l), besitęsianti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 2 % pacientų. Sunkios limfopenijos grupėje, tęsiant gydymą, didžioji dalis limfocitų rodmenų išliko < 0,5 × 109/l. Be to, nekontroliuojamajame, perspektyviniame poregistraciniame tyrime 48-ąją gydymo dimetilfumaratu savaitę (n = 185) CD4+ T ląstelių skaičiaus vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,2 × 109/l iki < 0,4 × 109/l) arba sunkus (< 0,2 × 109/l) sumažėjimas nustatytas atitinkamai iki 37 % arba 6 % pacientų, o CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo dažniau: iki 59 % pacientų sumažėjo iki < 0,2 × 109/l ir 25 % pacientų – iki < 0,1 × 109/l. Kontroliuojamuose ir nekontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose gydymą dimetilfumaratu nutraukusiems pacientams, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei ANR, buvo stebima, ar jų limfocitų skaičius neatsistatė iki ANR (žr. 5.1 skyrių). Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) Vartojant dimetilfumarato, buvo pranešta apie Džono-Kaningemo viruso (angl. John Cunningham virus, JCV) infekcijų, sukeliančių PDL, atvejus (žr. 4.4 skyrių). PDL gali būti mirtina arba sukelti sunkią negalią. Viename iš klinikinių tyrimų vienam dimetilfumarato vartojusiam pacientui, kuriam buvo nustatyta užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius 3,5 metų laikotarpiu dažniausiai buvo < 0,5 × 109/l), išsivystė PDL, kuri baigėsi mirtimi. Pateikus vaistinį preparatą į rinką, PDL taip pat pasireiškė esant vidutinio sunkumo ir nesunkiai limfopenijai (nuo > 0,5 × 109/l iki < ANR, kaip apibrėžia vietinės laboratorijos normos intervalo ribos). Keliais PDL atvejais PDL diagnozės patvirtinimo metu nustačius T ląstelių pogrupius, buvo rasta, kad CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo iki < 0,1 × 109/l, o CD4+ T ląstelių skaičiaus sumažėjimas buvo kintamas (nuo < 0,05 iki 0,5 × 109/l) ir labiau koreliavo su bendru limfopenijos sunkumu (nuo < 0,5 × 109/l iki < ANR). Todėl šių pacientų CD4+ / CD8+ santykis padidėjo. Atrodo, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija didina PDL riziką vartojant dimetilfumarato. Tačiau PDL taip pat pasireiškė pacientams, kuriems buvo nesunki limfopenija. Be to, dauguma PDL atvejų, pateikus vaistinį preparatą į rinką, pasireiškė > 50 metų pacientams. Juostinės pūslelinės infekcijos Buvo gauta pranešimų apie juostinės pūslelinės infekcijas vartojant dimetilfumarato. Ilgalaikio tęstinio tyrimo, kuriame buvo gydomi 1 736 IS sergantys pacientai, metu maždaug 5 % pasireiškė vienas ar daugiau juostinės pūslelinės atvejų, 42 % iš jų buvo nesunkūs, 55 % buvo vidutinio sunkumo ir 3 % buvo sunkūs. Laikas iki pasireiškimo po pirmosios dimetilfumarato dozės vartojimo buvo nuo maždaug 3 mėnesių iki 10 metų. Keturiems pacientams nustatyti sunkūs reiškiniai, visi jie praėjo. Daugumos tiriamųjų, įskaitant kuriems pasireiškė sunki juostinės pūslelinės infekcija, limfocitų skaičius buvo didesnis nei apatinė normos riba. Daugumai tiriamųjų, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei ANR, limfopenija buvo įvertinta kaip vidutinio sunkumo arba sunki. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, dauguma juostinės pūslelinės infekcijos atvejų buvo nesunkūs ir gydymo eigoje išnyko. Yra nedaug duomenų apie absoliutų limfocitų skaičių (ALS) pacientams, kuriems po vaistinio preparato patekimo į rinką pasireiškė juostinės pūslelinės infekcija. Tačiau pranešimuose yra nurodoma, kad daugeliui pacientų pasireiškė vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l) arba sunki (nuo < 0,5 × 109/l iki 0,2 × 109/l) limfopenija (žr. 4.4 skyrių). Laboratorinių tyrimų pokyčiai Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad ketonų šlapime (1+ ar daugiau) dažniau nustatyta dimetilfumaratu gydytiems pacientams (45 %) nei pacientams, kurie vartojo placebo (10 %). Klinikinių tyrimų metu nepageidaujamų klinikinių pasekmių nebuvo nustatyta. Nustatyta, kad dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginus su pacientais, kurie vartojo placebo, sumažėjo 1,25-dihidroksivitamino D koncentracija (procentinio sumažėjimo po 2 metų, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 25 % ir 15 %), o parathormono (PTH) koncentracija dimetilfumaratu gydytiems pacientams padidėjo (procentinio padidėjimo po 2 metų, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 29 % ir 15 %). Vidutinės šių dviejų rodiklių reikšmės išliko normos ribose. Pirmaisiais 2 gydymo mėnesiais pastebėtas laikinas vidutinio eozinofilų kiekio padidėjimas. Vaikų populiacija Atliekant 96 savaičių trukmės atvirąjį, atsitiktinių imčių, veikliuoju vaistiniu preparatu kontroliuojamąjį tyrimą, RRIS sergantys vaikai (n = 7 nuo 10 iki mažiau nei 13 metų ir n = 71 nuo 13 iki mažiau nei 18 metų) buvo gydomi vaistinio preparato skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 dienas, paskui po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį. Saugumo savybių duomenys vaikams atrodė panašūs į anksčiau stebėtus suaugusiems pacientams. Vaikų klinikinių tyrimų planas skyrėsi nuo suaugusiųjų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų. Todėl negalima atmesti klinikinių tyrimų plano įtakos nepageidaujamų reiškinių skirtumams tarp vaikų ir suaugusiųjų populiacijų. Virškinimo trakto sutrikimai, taip pat kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai bei nepageidaujami galvos skausmo ir dismenorėjos reiškiniai dažniau nustatyti (≥ 10 %) vaikų populiacijoje nei suaugusiųjų populiacijoje. Šie nepageidaujami reiškiniai nustatyti tokiai procentinei daliai vaikų:galvos skausmas pasireiškė 28 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 36 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a;virškinimo trakto sutrikimai pasireiškė 74 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 31 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Tarp jų vartojant dimetilfumarato dažniausiai pasireiškė pilvo skausmas ir vėmimas;kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai pasireiškė 32 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 11 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Tarp jų vartojant dimetilfumarato dažniausiai buvo pranešta apie burnos ir ryklės skausmą ir kosulį;dismenorėja pasireiškė 17 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 7 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Atliekant mažos apimties 24 savaičių trukmės atvirąjį, nekontroliuojamąjį tyrimą, kuriame buvo tiriami RRIS sergantys vaikai nuo 13 iki 17 metų (vaistinio preparato skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 dienas, paskui po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį; n = 22), po kurio buvo atliktas 96 savaičių trukmės tęstinis tyrimas (skiriant po 240 mg du kartus per parą; n = 20), saugumo savybių duomenys atrodė panašūs į suaugusių pacientų duomenis. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.