Dimethyl fumarate STADA

Gydymas turi būti pradedamas stebint gydytojui, turinčiam išsėtinės sklerozės gydymo patirties. Dozavimas Pradinė dozė yra 120 mg du kartus per parą. Po 7 parų dozė turi būti didinama iki rekomenduojamos 240 mg du kartus per parą skiriamos palaikomosios dozės (žr. 4.4 skyrių). Jeigu pacientas praleido dozę, negalima vartoti dvigubos dozės. Praleistą dozę pacientas gali suvartoti, jei iki kitos dozės vartojimo lieka bent 4 valandų laikotarpis. Priešingu atveju pacientas turi palaukti, kol ateis laikas išgerti kitą įprastą dozę. Laikinai sumažinus dozę iki 120 mg du kartus per parą, nepageidaujamos reakcijos, susijusios su odos paraudimu ir virškinimo trakto sutrikimais, gali pasireikšti rečiau. Per 1 mėnesį reikėtų vėl pradėti vartoti rekomenduojamą palaikomąją dozę 240 mg du kartus per parą. Dimethyl fumarate STADA reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių). Dimethyl fumarate STADA vartojant valgio metu, vaistinis preparatas geriau toleruojamas tiems pacientams, kuriems pasireiškia odos paraudimas ar nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Atliekant klinikinius dimetilfumarato tyrimus dalyvavo ribotas 55 metų ir vyresnių pacientų skaičius, o 65 metų ir vyresnių pacientų skaičius buvo nepakankamas, kad būtų galima nustatyti, ar jų organizmo atsakas skiriasi nuo jaunesnių pacientų (žr. 5.2 skyrių). Remiantis veikliosios medžiagos veikimo būdu, teorinių priežasčių senyviems pacientams skirti kitokią dozę nėra. Pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi Dimetilfumarato poveikis pacientams, kuriems sutrikusi inkstų arba kepenų veikla, nebuvo ištirtas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, vaistinio preparato dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Būtina imtis atsargumo priemonių gydant pacientus, sergančius sunkiu inkstų arba sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Dozavimas suaugusiesiems bei 13 metų ir vyresniems vaikams yra toks pat. Turimi duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose. Duomenų apie vartojimą 10–12 metų vaikams yra nedaug. Dimetilfumarato saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 10 metų vaikams dar neištirti. Vartojimo metodas Dimethyl fumarate STADA skirtas vartoti per burną. Kapsulę reikia nuryti visą. Kapsulės ar jos turinio negalima smulkinti, dalyti, tirpinti, čiulpti ar kramtyti, nes enterinė mini tablečių plėvelė saugo žarnyną nuo sudirginimo.

Kraujo ir laboratoriniai tyrimai Klinikiniuose tyrimuose pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, buvo nustatyta laboratorinių inkstų tyrimų rezultatų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Klinikinė šių pokyčių reikšmė nežinoma. Inkstų funkcijos rodmenis (pvz., kreatinino kiekį, šlapalo kiekį kraujyje ir šlapimo tyrimą) rekomenduojama ištirti prieš pradedant skirti gydymą, praėjus 3 bei 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, o po to kas 6-12 mėnesių ir kai kliniškai reikalinga. Gydant dimetilfumaratu, vaistinis preparatas gali sukelti kepenų pažeidimų, tarp jų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą (≥ 3 kartus viršijantį viršutinę normos ribą (VNR)) ir bendrojo bilirubino kiekio padidėjimą (≥ 2 kartus viršijantį VNR). Pokyčiai gali pasireikšti iš karto, po kelių savaičių arba vėliau. Pastebėta, kad nepageidaujamos reakcijos išnyko nutraukus gydymą. Aminotransferazių (pvz., alanino aminotransferazės (ALT), aspartato aminotransferazės (AST)) aktyvumo ir bendrojo bilirubino kiekio serume rodmenis rekomenduojama ištirti prieš pradedant gydymą ir gydymo metu, kai kliniškai reikalinga. Pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, gali pasireikšti limfopenija (žr. 4.8 skyrių). Prieš skiriant gydymą dimetilfumaratu, privalo būti atliktas bendrasis kraujo tyrimas, įskaitant limfocitus. Jei nustatoma, kad limfocitų kiekis yra mažiau normos ribų, prieš pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtina nuodugniai įvertinti galimas priežastis. Dimetilfumarato poveikis pacientams, kurių limfocitų skaičius kraujyje buvo sumažėjęs iki tyrimo pradžios, nebuvo ištirtas, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių. Dimetilfumarato negalima skirti pacientams, kuriems yra sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l). Pradėjus gydymą, bendrąjį kraujo tyrimą, įskaitant limfocitus, privaloma atlikti kas 3 mėnesius. Pacientus, kuriems yra limfopenija, rekomenduojama atidžiau stebėti dėl padidėjusios progresuojančios daugiažidinės leukoencefalopatijos (PDL) rizikos: dimetilfumarato vartojimą reikia nutraukti pacientams, kuriems užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l) tęsiasi ilgiau nei 6 mėnesius; pacientams, kuriems nuolatinis vidutinio sunkumo absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimas nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l tęsiasi ilgiau nei 6 mėnesius, gydymo dimetilfumaratu naudos ir rizikos santykį reikia įvertinti iš naujo; pacientams, kurių limfocitų skaičius yra mažesnis nei apatinė normos riba (ANR), nustatyta pagal vietinės laboratorijos normos intervalo ribas, rekomenduojama reguliariai stebėti absoliutų limfocitų skaičių. Reikia atsižvelgti į papildomus veiksnius, kurie gali toliau didinti individualią PDL riziką (žr. tolesnį poskyrį apie PDL). Limfocitų skaičių būtina stebėti tol, kol jis atsistato (žr. 5.1 skyrių). Šiam skaičiui atsistačius ir nesant alternatyvių gydymo galimybių, sprendimai atnaujinti ar neatnaujinti gydymą dimetilfumaratu po to, kai jis buvo nutrauktas, turi remtis klinikiniu sprendimu. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) Prieš pradedant gydymą dimetilfumaratu, turi būti prieinami pradinio MRT tyrimo (paprastai atlikto ne seniau nei prieš 3 mėnesius) duomenys, kuriais būtų galima remtis. Tolesnių MRT skenavimo procedūrų poreikis turi būti svarstomas atsižvelgiant į nacionalines ir vietines rekomendacijas. MRT gali būti svarstoma kaip atidesnio pacientų, kuriems manomai yra didesnė rizika susirgti PDL, stebėjimo proceso dalis. Jei kliniškai įtariama, kad pacientas serga PDL, diagnostikos tikslais būtina nedelsiant atlikti MRT tyrimą. Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL) Buvo pranešta apie PDL dimetilfumaratu gydytiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). PDL yra oportunistinė infekcija, sukeliama Džono-Kaningemo viruso (John-Cunningham virus, JCV), kuri gali būti mirtina arba gali sukelti sunkią negalią. PDL atvejų pasireiškė vartojant dimetilfumaratą ir kitus vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra fumaratų, pacientams, kuriems buvo limfopenija (limfocitų skaičius žemiau ANR). Atrodo, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija didina PDL riziką vartojant dimetilfumarato, tačiau rizikos negalima atmesti ir pacientams, kuriems yra lengva limfopenija. Papildomi veiksniai, kurie gali prisidėti prie padidėjusios PDL rizikos sergant limfopenija: gydymo dimetilfumaratu trukmė. PDL atvejai pasireiškė po maždaug 1–5 metų gydymo, nors konkretus ryšys su gydymo trukme nėra žinomas; labai sumažėję CD4+ ir ypač CD8+ T ląstelių kiekiai, kurie yra svarbūs imunologinei apsaugai (žr. 4.8 skyrių); ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais (žr. toliau). Gydytojai turėtų įvertinti savo pacientus, kad nustatytų, ar simptomai rodo neurologinę disfunkciją ir, jei taip, ar šie simptomai yra būdingi IS, ar galbūt rodo PDL. Atsiradus pirmam PDL būdingam požymiui arba simptomui, reikia nutraukti gydymą dimetilfumaratu ir atlikti atitinkamus diagnostinius įvertinimus, įskaitant JCV DNR nustatymą smegenų skystyje (angl. cerebrospinal fluid, CSF) kiekybiniu polimerazės grandininės reakcijos (PGR) metodu. PDL simptomai gali būti panašūs į IS paūmėjimo simptomus. Būdingi su PDL susiję simptomai yra įvairūs, progresuojantys per kelias dienas ar savaites, jie apima progresuojantį silpnumą vienoje kūno pusėje arba galūnių nerangumą, regos sutrikimą ir mąstymo, atminties bei orientacijos pokyčius, sukeliančius sumišimą ir asmenybės pokyčius. Gydytojai turėtų ypač atidžiai stebėti, ar nėra PDL galinčių reikšti simptomų, kurių pacientas gali nepastebėti. Pacientams taip pat reikia rekomenduoti informuoti savo partnerį ar globėjus apie savo gydymą, nes jie gali pastebėti simptomus, kurių pats pacientas nepastebi. PDL gali išsivystyti tik esant JCV infekcijai. Reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV tyrimo kraujo serume tikslumui dimetilfumaratu gydytiems pacientams tirta nebuvo. Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimas (esant normaliam limfocitų skaičiui) nereiškia, kad nėra paskesnės JCV infekcijos galimybės. Jeigu pacientui išsivysto PDL, dimetilfumarato vartojimą reikia visam laikui nutraukti. Ankstesnis gydymas imunosupresiniais arba imunomoduliaciniais vaistiniais preparatais Tyrimų, skirtų dimetilfumarato veiksmingumui ir saugumui įvertinti, kai pacientams gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistiniais preparatais buvo keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, neatlikta. Yra galima ankstesnio gydymo imunosupresiniais vaistiniais preparatais įtaka PDL vystymuisi dimetilfumaratu gydomiems pacientams. PDL atvejai pasireiškė pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi natalizumabu, kurio keliama PDL rizika yra nustatyta. Gydytojai turėtų žinoti, kad PDL atvejais, pasireiškusiais neseniai nutraukus natalizumabo vartojimą, limfopenijos gali nebūti. Be to, dauguma patvirtintų PDL atvejų, vartojant dimetilfumarato, pasireiškė pacientams, kuriems anksčiau buvo taikytas imunomoduliacinis gydymas. Kai pacientams gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistiniais preparatais yra keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, būtina atsižvelgti į kitų vaistinių preparatų pusinės eliminacijos laiką ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta papildomo imuninio poveikio, tuo pačiu sumažinant išsėtinės sklerozės (IS) ligos reaktyvacijos riziką. Prieš skiriant dimetilfumarato ir reguliariai gydymo metu rekomenduojama atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (žr. ankstesnį poskyrį „Kraujo ir laboratoriniai tyrimai“). Sunkūs inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimai Dimetilfumarato poveikis nebuvo tirtas pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.2 skyrių). Sunkios formos aktyvi virškinimo trakto liga Dimetilfumarato poveikis nebuvo tirtas pacientams, sergantiems sunkios formos aktyvia virškinimo trakto liga, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių. Odos paraudimas Klinikinių tyrimų metu odos paraudimas pasireiškė 34 % dimetilfumaratu gydytų pacientų. Daugumai pacientų odos paraudimas buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenys rodo, kad tikėtina, jog su dimetilfumaratu susijusį odos paraudimą sukelia prostaglandinas. Trumpas gydymo 75 mg dozės ne enterine plėvele dengtomis acetilsalicilo rūgšties tabletėmis kursas gali būti naudingas pacientams, kuriems pasireiškia netoleruojamas odos paraudimas (žr. 4.5 skyrių). Dviejų tyrimų su sveikais savanoriais metu vaistinio preparato vartojimo laikotarpiu ilgainiui odos paraudimas pasireiškė rečiau ir jo intensyvumas buvo mažesnis. 3 pacientams iš visų 2 560 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių ir dimetilfumaratu gydytų pacientų pasireiškė sunkūs odos paraudimo simptomai, kurie galimai buvo padidėjusio jautrumo arba anafilaktoidinės reakcijos. Šie reiškiniai nebuvo pavojingi gyvybei, tačiau pacientai buvo hospitalizuoti. Vaistinį preparatą skiriantys gydytojai ir pacientai turėtų žinoti apie tokią galimybę pasireiškus sunkiai odos paraudimo reakcijai (žr. 4.2, 4.5 ir 4.8 skyrius). Anafilaksinės reakcijos Vaistiniam preparatui patekus į rinką, po dimetilfumarato vartojimo buvo nustatyti anafilaksijos ar anafilaktoidinės reakcijos atvejai. Jų simptomai gali būti dispnėja, hipoksija, hipotenzija, angioneurozinė edema, išbėrimas arba dilgėlinė. Dimetilfumarato sukeliamos anafilaksijos mechanizmas nežinomas. Reakcijos paprastai pasireiškia po pirmosios dozės vartojimo, tačiau taip pat gali pasireikšti bet kada gydymo metu, ir jos gali būti sunkios bei pavojingos gyvybei. Pacientams reikia nurodyti nutraukti dimetilfumarato vartojimą ir kreiptis skubios medicininės pagalbos, jei pasireiškė anafilaksijos požymių arba simptomų. Negalima pradėti gydymo iš naujo (žr. 4.8 skyrių). Infekcijos III fazės placebu kontroliuojamuose tyrimuose infekcijų dažnis (60 % palyginti su 58 %) ir sunkių infekcijų dažnis (2 % palyginti su 2 %) buvo panašūs tarp pacientų, kuriems buvo skiriamas atitinkamai dimetilfumaratas arba placebas. Tačiau dėl imunomoduliacinių dimetilfumarato savybių (žr. 5.1 skyrių), jei pacientui pasireiškia sunki infekcija, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų laikinai nutraukti gydymo dimetilfumaratu, ir pakartotinai įvertinti naudą bei riziką prieš atnaujinant gydymą. Dimetilfumarato vartojantiems pacientams turi būti paaiškinta, kad apie infekcijos simptomus reikia pranešti gydytojui. Sunkiomis infekcijomis sergantys pacientai neturi būti pradedami gydyti šiuo vaistiniu preparatu, kol infekcija (-os) nebus išgydyta (-os). Sunkios infekcijos nebuvo dažnesnės pacientams, kurių limfocitų kiekis buvo < 0,8 × 109/l arba < 0,5 × 109/l (žr. 4.8 skyrių). Jei gydymas tęsiamas vidutinio sunkumo arba sunkios ilgalaikės limfopenijos atveju, negalima atmesti oportunistinės infekcijos, įskaitant PDL, rizikos (žr. 4.4 skyriaus poskyryje apie PDL). Juostinės pūslelinės (herpes zoster) infekcijos Vartojant dimetilfumarato pasitaikė juostinės pūslelinės atvejų. Dauguma atvejų buvo nesunkūs, tačiau buvo pranešta apie sunkius atvejus, įskaitant išsisėjusią juostinę pūslelinę, juostinės pūslelinės sukeltą akių ligą, juostinės pūslelinės sukeltą ausų ligą, juostinės pūslelinės neurologinę infekciją, juostinės pūslelinės sukeltą meningoencefalitą ir herpes zoster meningomielitą. Šie atvejai gali pasireikšti bet kuriuo gydymo metu. Stebėkite dimetilfumarato vartojančius pacientus, ar nėra juostinės pūslelinės požymių ir simptomų, ypač kai yra pranešta apie jiems kartu esančią limfocitopeniją. Pasireiškus juostinei pūslelinei, reikia skirti tinkamą juostinės pūslelinės gydymą. Apsvarstykite galimybę sustabdyti pacientų, kuriems yra sunkių infekcijų, gydymą dimetilfumaratu, kol infekcija bus išgydyta (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžia Gydymą dimetilfumaratu reikia pradėti palaipsniui, kad mažiau pasireikštų odos paraudimas ir nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos (žr. 4.2 skyrių). Fankoni (Fanconi) sindromas Buvo pranešta apie Fankoni sindromo atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra dimetilfumarato kartu su kitais fumaro rūgšties esteriais. Ankstyva Fankoni sindromo diagnozė ir gydymo dimetilfumaratu nutraukimas yra svarbūs siekiant išvengti inkstų funkcijos sutrikimo ir osteomaliacijos pradžios, nes sindromas paprastai būna laikinas. Svarbiausi požymiai yra: proteinurija, gliukozurija (kai cukraus koncentracijos kraujyje yra normalios), hiperaminoacidurija ir fosfaturija (gali būti kartu su hipofosfatemija). Progresavimas gali pasireikšti tokiais simptomais, kaip poliurija, polidipsija ir proksimalinių raumenų silpnumas. Retais atvejais gali pasireikšti hipofosfateminė osteomaliacija su nelokalizuotu kaulų skausmu, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujo serume ir stresiniai lūžiai. Svarbu, kad Fankoni sindromas gali pasireikšti nesant padidėjusioms kreatinino koncentracijoms ar mažam glomerulų filtravimo greičiui. Jeigu simptomai neaiškūs, reikia apsvarstyti Fankoni sindromo tikimybę ir atlikti atitinkamus tyrimus. Vaikų populiacija Saugumo savybės vaikams yra kokybiškai panašios kaip ir suaugusiesiems, todėl įspėjimai ir atsargumo priemonės taip pat taikomi vaikams. Kiekybinius saugumo savybių skirtumus žr. 4.8 skyriuje. Ilgalaikis dimetilfumarato saugumas vaikų populiacijoje dar neištirtas.

Saugumo duomenų santrauka Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (kurių dažnis ≥ 10 %), pasireiškusios dimetilfumarato vartojusiems pacientams, buvo odos paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai (t. y., viduriavimas, pykinimas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas). Odos paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai dažniausiai prasideda gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems pasireiškia odos paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai, šie sutrikimai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Dažniausia pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (kurių dažnis > 1 %), pasireiškusios dimetilfumarato vartojusiems pacientams, dėl kurių reikėjo nutraukti vaistinio preparato vartojimą, buvo odos paraudimas (3 % atvejų) ir virškinimo trakto sutrikimai (4 % atvejų). Placebu kontroliuojamų ir nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu iš viso 2 513 pacientų buvo gydomi dimetilfumaratu ir stebimi iki 12 metų, o bendra vaistinio preparato ekspozicija buvo lygi 11 318 asmens metų. Iš viso 1 169 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 5 metus ir 426 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 10 metų. Nekontroliuojamų ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gauti rezultatai yra panašūs. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamos reakcijos, paaiškėjusios iš klinikinių tyrimų, poregistracinių saugumo tyrimų ir spontaninių pranešimų, nurodytos toliau pateiktoje lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos pateiktos nurodant MedDRA klasifikacijos pirmaeilius terminus pagal MedDRA organų sistemų klases. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). MedDRA organų sistemų klasė | Nepageidaujama reakcija | Dažnio kategorija Infekcijos ir infestacijos | Gastroenteritas | Dažnas Infekcijos ir infestacijos | Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL) | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | Juostinė pūslelinė (herpes zoster) | Dažnis nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Limfopenija | Dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Leukopenija | Dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Trombocitopenija | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Padidėjęs jautrumas | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Anafilaksija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Dusulys | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Hipoksija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Hipotenzija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Angioneurozinė edema | Dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Deginimo jausmas | Dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Odos paraudimas | Labai dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Karščio pylimas | Dažnas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Rinorėja | Dažnis nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Pykinimas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Viršutinės pilvo dalies skausmas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Pilvo skausmas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Vėmimas | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Dispepsija | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Gastritas | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Dažnis nežinomas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Niežėjimas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Išbėrimas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Eritema | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Alopecija | Dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Proteinurija | Dažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščio pojūtis | Dažnas Tyrimai | Šlapime nustatyta ketonų | Labai dažnas Tyrimai | Šlapime nustatyta albumino | Dažnas Tyrimai | Sumažėjęs leukocitų skaičius | Dažnas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Staigus paraudimas Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad odos paraudimo atvejų (34 %, palyginus su 4 %) ir karščio pylimo atvejų (7 %, palyginus su 2 %) atitinkamai dažniau pasireiškė tarp dimetilfumaratu gydytų pacientų nei tarp pacientų, kurie vartojo placebą. Staigus paraudimas dažniausiai apibūdinamas kaip paraudimas arba kraujo samplūdis į veidą, tačiau gali apimti ir kitus sutrikimus (pvz., karščio pojūtį, raudonumą, niežėjimą ir deginimo jausmą). Odos paraudimas dažniausiai pasireikšdavo gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo staigus paraudimas, šie reiškiniai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė staigus paraudimas, jis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Iš viso 3 % pacientų, gydytų dimetilfumaratu, nutraukė gydymą dėl staigaus paraudimo. Sunkus staigus paraudimas, kuriam gali būti būdinga viso kūno eritema, išbėrimas ir (arba) niežėjimas, pastebėtas tik mažiau kaip 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius). Virškinimo trakto sutrikimai Virškinimo trakto sutrikimo (pvz., viduriavimo (14 %, palyginus su 10 %), pykinimo (12 %, palyginus su 9 %), viršutinės pilvo dalies skausmo (10 %, palyginus su 6 %), pilvo skausmo (9 %, palyginus su 4 %), vėmimo (8 %, palyginus su 5 %) ir dispepsijos (5 %, palyginus su 3 %)) atvejų atitinkamai dažniau pasireiškė dimetilfumaratu gydytų pacientų grupėje nei pacientų, kurie vartojo placebą, grupėje. Virškinimo trakto sutrikimai dažniau pasireikšdavo gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo virškinimo trakto sutrikimų, šie sutrikimai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė virškinimo trakto sutrikimai, šie simptomai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Keturi procentai (4 %) dimetilfumarato vartojusių pacientų nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto sutrikimų. Sunkių virškinimo trakto sutrikimo atvejų, įskaitant gastroenteritą ir gastritą, pasireiškė 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2 skyrių). Kepenų funkcija Remiantis placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, daugumai pacientų, kuriems padidėjo kepenų transaminazių aktyvumas, nustatyta, kad šis aktyvumas viršija viršutinę normos ribą (VNR) < 3 kartus. Kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginus su placebo vartojusiais pacientais, daugiausia pasireiškė pirmaisiais 6 gydymo mėnesiais. Padidėjęs alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės aktyvumas, ≥ 3 kartus viršijantis VNR, buvo pastebėtas atitinkamai 5 % ir 2 % pacientų, kurie vartojo placebą, bei 6 % ir 2 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Atvejų, kai gydymas buvo nutrauktas dėl padidėjusio kepenų transaminazių aktyvumo, buvo < 1 % ir šis rodiklis tiek dimetilfumarato, tiek placebo vartojusių pacientų grupėse buvo panašus. Atvejų, kai transaminazių aktyvumas viršija VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino kiekis viršija VNR > 2 kartus, placebu kontroliuojamų tyrimų metu nebuvo nustatyta. Poregistraciniu laikotarpiu buvo pranešta apie padidėjusio kepenų fermentų aktyvumo ir vaistinio preparato sukelto kepenų pažeidimo atvejus (kai transaminazių aktyvumas viršijo VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino kiekis viršijo VNR > 2 kartus) pavartojus dimetilfumarato, kurie išnyko nutraukus gydymą. Limfopenija Placebu kontroliuojamų tyrimų metu nustatyta, kad daugumai pacientų (> 98 %) limfocitų kiekis prieš pradedant gydymą buvo normalus. Pradėjus gydymą dimetilfumaratu, vidutinis limfocitų kiekis per pirmuosius metus sumažėjo, o vėliau stabilizavosi. Vidutiniškai limfocitų kiekis sumažėjo maždaug 30 %, palyginus su pradinėmis reikšmėmis. Limfocitų kiekio vidurkis ir mediana išliko normos ribose. Limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l buvo nustatytas < 1 % pacientų, kurie vartojo placebą, ir 6 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Limfocitų skaičius < 0,2 × 109/l buvo nustatytas 1 pacientui, kuris buvo gydomas dimetilfumaratu, ir nė vienam placebo vartojusiam pacientui. Klinikinių tyrimų metu (tiek kontroliuojamų, tiek nekontroliuojamų) 41 % dimetilfumaratu gydytų pacientų buvo limfopenija (šių tyrimų metu apibrėžta kaip < 0,91 × 109/l). Nesunki limfopenija (nuo ≥ 0,8 × 109/l iki < 0,91 x 109/l) buvo nustatyta 28 % pacientų; vidutinio sunkumo limfopenija (nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l), besitęsianti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 11 % pacientų; sunki limfopenija (< 0,5 × 109/l), besitęsianti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 2 % pacientų. Sunkios limfopenijos grupėje, tęsiant gydymą, didžioji dalis limfocitų rodmenų išliko < 0,5 × 109/l. Be to, nekontroliuojamajame, perspektyviniame poregistraciniame tyrime 48-ąją gydymo dimetilfumaratu savaitę (n = 185) CD4+ T ląstelių skaičiaus vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,2 × 109/l iki < 0,4 × 109/l) arba sunkus (< 0,2 × 109/l) sumažėjimas nustatytas atitinkamai iki 37 % arba 6 % pacientų, o CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo dažniau: iki 59 % pacientų sumažėjo iki < 0,2 × 109/l ir 25 % pacientų – iki < 0,1 × 109/l. Kontroliuojamuose ir nekontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose gydymą dimetilfumaratu nutraukusiems pacientams, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei apatinė normos riba (ANR), buvo stebima, ar jų limfocitų skaičius neatsistatė iki ANR (žr. 5.1 skyrių). Infekcijos, įskaitant PDL ir oportunistines infekcijas Vartojant dimetilfumarato, buvo pranešta apie Džono-Kaningemo viruso (John Cunningham virus, JCV) infekcijų, sukeliančių progresuojančią daugiažidinė leukoencefalopatiją (PDL), atvejus (žr. 4.4 skyrių). PDL gali būti mirtina arba sukelti sunkią negalią. Viename iš klinikinių tyrimų vienam dimetilfumarato vartojusiam pacientui, kuriam buvo nustatyta užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius 3,5 metų laikotarpiu dažniausiai buvo < 0,5 × 109/l), išsivystė PDL, kuri baigėsi mirtimi. Pateikus vaistinį preparatą į rinką, PDL taip pat pasireiškė esant vidutinio sunkumo ir nesunkiai limfopenijai (nuo > 0,5 × 109/l iki < ANR, kaip apibrėžia vietinės laboratorijos normos intervalo ribos). Keliais PDL atvejais PDL diagnozės patvirtinimo metu nustačius T ląstelių pogrupius, buvo rasta, kad CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo iki < 0,1 × 109/l, o CD4+ T ląstelių skaičiaus sumažėjimas buvo kintamas (nuo < 0,05 iki 0,5 × 109/l) ir labiau koreliavo su bendru limfopenijos sunkumu (nuo < 0,5 x 109/l iki < ANR). Todėl šių pacientų CD4+ / CD8+ santykis padidėjo. Atrodo, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija didina PDL riziką vartojant dimetilfumarato, tačiau PDL taip pat pasireiškė pacientams, kuriems buvo nesunki limfopenija. Be to, dauguma PDL atvejų, pateikus vaistinį preparatą į rinką, pasireiškė > 50 metų pacientams. Buvo gauta pranešimų apie juostinės pūslelinės infekcijas vartojant dimetilfumaratą. Tebevykstančio ilgalaikio tęstinio tyrimo, kuriame 1 736 IS sergantys pacientai yra gydomi dimetilfumaratu, metu maždaug 5 % pasireiškė vienas ar daugiau juostinės pūslelinės atvejų, dauguma kurių buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo. Daugelio tiriamųjų, įskaitant kuriems pasireiškė sunki juostinės pūslelinės infekcija, limfocitų skaičius buvo didesnis nei apatinė normos riba. Daugumai tiriamųjų, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei ANR, limfopenija buvo įvertinta kaip vidutinio sunkumo arba sunki. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, dauguma juostinės pūslelinės infekcijos atvejų buvo nesunkūs ir gydymo eigoje išnyko. Yra nedaug duomenų apie absoliutų limfocitų skaičių (ALS) pacientams, kuriems po vaistinio preparato patekimo į rinką pasireiškė juostinės pūslelinės infekcija. Tačiau pranešimuose yra nurodoma, kad daugeliui pacientų pasireiškė vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l) arba sunki (nuo < 0,5 × 109/l iki 0,2 × 109/l) limfopenija (žr. 4.4 skyrių). Laboratorinių tyrimų pokyčiai Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad ketonų šlapime (1+ ar daugiau) dažniau nustatyta dimetilfumaratu gydytiems pacientams (45 %) nei pacientams, kurie vartojo placebą (10 %). Klinikinių tyrimų metu nepageidaujamų klinikinių pasekmių nebuvo nustatyta. Nustatyta, kad dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginus su pacientais, kurie vartojo placebą, sumažėjo 1,25-dihidroksivitamino D kiekis (procentinio sumažėjimo po 2 metų, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 25 % ir 15 %), o parathormono (PTH) kiekis padidėjo (procentinio padidėjimo po 2 metų, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 29 % ir 15 %). Vidutinės šių dviejų rodiklių reikšmės išliko normos ribose. Pirmaisiais 2 gydymo mėnesiais pastebėtas laikinas vidutinio eozinofilų kiekio padidėjimas. Vaikų populiacija Atliekant 96 savaičių trukmės atvirąjį, atsitiktinių imčių, veikliuoju preparatu kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo RRIS sergantys vaikai nuo 10 iki mažiau nei 18 metų (vaistinio preparato skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 paras, paskui po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį; tyrimo populiacija, n = 78), saugumo savybių duomenys vaikams atrodė panašūs į anksčiau stebėtus suaugusiems pacientams. Vaikų klinikinių tyrimų planas skyrėsi nuo suaugusiųjų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų. Todėl negalima atmesti klinikinių tyrimų plano indėlio į skaitinius nepageidaujamų reakcijų skirtumus tarp vaikų ir suaugusiųjų populiacijų. Vaikams dažniau (≥ 10 %) nei suaugusiesiems buvo pranešta apie šiuos nepageidaujamus reiškinius: galvos skausmas pasireiškė 28 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 36 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a; virškinimo trakto sutrikimai pasireiškė 74 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 31 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Tarp jų vartojant dimetilfumaratą dažniausiai pasireiškė pilvo skausmas ir vėmimas; kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai pasireiškė 32 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 11 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Tarp jų vartojant dimetilfumarato dažniausiai buvo pranešta apie burnos ir ryklės skausmą ir kosulį; dismenorėja pasireiškė 17 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 7 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Atliekant mažos apimties 24 savaičių trukmės atvirąjį, nekontroliuojamąjį tyrimą, kuriame buvo tiriami RRIS sergantys vaikai nuo 13 iki 17 metų (vaistinio preparato skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 dienas, paskui po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį; saugumo populiacija, n = 22), po kurio buvo atliktas 96 savaičių trukmės tęstinis tyrimas (skiriant po 240 mg du kartus per parą; saugumo populiacija n = 20), saugumo savybių duomenys atrodė panašūs į suaugusių pacientų duomenis. Duomenų apie 10–12 metų vaikus yra nedaug. Dimetilfumarato saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 10 metų vaikams dar neištirti. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).