Dimethyl fumarate Teva

Gydymas turi būti pradedamas nuolatos stebint gydytojui, turinčiam išsėtinės sklerozės gydymo patirties. Dozavimas Pradinė dozė yra 120 mg du kartus per parą. Po 7 dienų dozė turėtų būti didinama iki rekomenduojamos 240 mg du kartus per parą palaikomosios dozės (žr. 4.4 skyrių). Jeigu pacientas praleido dozę, dvigubos dozės vartoti negalima. Praleistą dozę pacientas gali suvartoti, jei iki kitos dozės vartojimo lieka bent 4 valandų laikotarpis. Priešingu atveju pacientas turi palaukti, kol ateis laikas išgerti kitą įprastą dozę. Laikinai sumažinus dozę iki 120 mg du kartus per parą, nepageidaujamos reakcijos, susijusios su paraudimu ir virškinimo trakto sutrikimais, gali pasireikšti rečiau. Per 1 mėnesį reikėtų vėl pradėti vartoti rekomenduojamą palaikomąją dozę 240 mg du kartus per parą. Dimethyl fumarate Teva reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių). Valgio metu vartojamas vaistinis preparatas geriau toleruojamas tiems pacientams, kuriems gali pasireikšti paraudimas ar nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Atliekant klinikinius dimetilfumarato tyrimus dalyvavo ribotas 55 metų ir vyresnių pacientų skaičius, o 65 metų ir vyresnių pacientų skaičius buvo nepakankamas, kad būtų galima nustatyti, ar jų organizmo atsakas skiriasi nuo jaunesnių pacientų (žr. 5.2 skyrių). Remiantis veikliosios medžiagos veikimo būdu, teorinių priežasčių senyviems pacientams skirti kitokią dozę nėra. Pacientams, kurių inkstų ir (arba) kepenų funkcija sutrikusi Dimetilfumarato poveikis pacientams, kuriems sutrikusi inkstų arba kepenų funkcija, neištirtas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, vaistinio preparato dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Būtina imtis atsargumo priemonių gydant pacientus, sergančius sunkiu inkstų ir (arba) sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Suaugusiesiems, 13 metų bei vyresniems vaikams dozavimas yra toks pat. Duomenų apie vartojimą 10-12 metų vaikams yra nedaug. Šiuo metu turimi duomenys aprašyti 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Dimetilfumarato saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 10 metų vaikams nenustatytas. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Dimethyl fumarate Teva skirtas vartoti per burną. Kapsulę reikia nuryti nepažeistą. Kapsulės ar jos turinio negalima smulkinti, dalyti, tirpinti, čiulpti ar kramtyti, nes enterinė mini tablečių (esančių kapsulėje) danga saugo žarnyną nuo sudirginimo.

Kraujo ir laboratoriniai tyrimai Inkstų funkcija Klinikinių tyrimų metu pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, buvo nustatyta laboratorinių inkstų tyrimų rezultatų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Klinikinė šių pokyčių reikšmė nežinoma. Inkstų funkciją (pvz., nustatyti kreatinino , šlapalo koncentraciją kraujyje ir šlapimo tyrimą) rekomenduojama ištirti prieš pradedant gydymą, praėjus 3 bei 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, o po to kas 6–12 mėnesių ir kai kliniškai reikalinga. Kepenų funkcija Gydant dimetilfumaratu, vaistinis preparatas gali sukelti kepenų pažeidimų, tarp jų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą (≥ 3 kartus viršijantį viršutinę normos ribą [VNR]) ir bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimą (≥ 2 kartus viršijantį VNR). Pokyčiai gali pasireikšti iš karto, po kelių savaičių arba vėliau. Stebėta, kad nepageidaujamos reakcijos išnyko nutraukus gydymą. Aminotransferazių (pvz., alanino aminotransferazės [ALT], aspartato aminotransferazės [AST]) aktyvumo ir bendrojo bilirubino koncentracijos serume rodmenis rekomenduojama ištirti prieš pradedant gydymą ir gydymo metu, jeigu kliniškai reikalinga. Limfocitai Pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, gali pasireikšti limfopenija (žr. 4.8 skyrių). Prieš skiriant gydymą dimetilfumaratu, būtina atlikti bendrąjį kraujo tyrimą, įskaitant limfocitus. Jei nustatoma, kad limfocitų skaičius yra mažesnis už normos ribą, prieš pradedant gydymą dimetilfumaratu būtina nuodugniai įvertinti galimas priežastis. Pacientams, kurių limfocitų skaičius kraujyje buvo sumažėjęs iki gydymo pradžios, dimetilfumarato poveikis nebuvo ištirtas, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių. Dimetilfumarato negalima skirti pacientams, kuriems yra sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l). Pradėjus gydymą, bendrąjį kraujo tyrimą, įskaitant limfocitus, privaloma atlikti kas 3 mėnesius. Pacientus, kuriems yra limfopenija, rekomenduojama atidžiau stebėti dėl padidėjusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) rizikos: pacientams, kuriems ilgalaikė sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l) tęsiasi ilgiau nei 6 mėnesius, dimetilfumarato vartojimą reikia nutraukti; pacientams, kuriems nuolatinis vidutinio sunkumo absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimas nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l tęsiasi ilgiau nei 6 mėnesius, gydymo dimetilfumaratu naudos ir rizikos santykį reikia įvertinti iš naujo; pacientams, kurių limfocitų skaičius yra mažesnis nei apatinė normos riba (ANR), nustatyta pagal vietinės laboratorijos normos intervalo ribas, rekomenduojama reguliariai stebėti absoliutų limfocitų skaičių. Reikia atsižvelgti į papildomus veiksnius, kurie gali toliau didinti individualią PDL riziką (žr. tolesnį poskyrį apie PDL). Limfocitų skaičių būtina stebėti tol, kol jis atsistato (žr. 5.1 skyrių). Šiam skaičiui atsistačius ir nesant alternatyvių gydymo galimybių, sprendimai atnaujinti ar neatnaujinti gydymą dimetilfumaratu po to, kai jis buvo nutrauktas, turi remtis klinikiniu vertinimu. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) Prieš pradedant gydymą dimetilfumaratu, turi būti prieinami pradinio MRT tyrimo (paprastai atlikto ne seniau nei prieš 3 mėnesius) duomenys, kuriais būtų galima remtis. Tolesnių MRT skenavimo procedūrų poreikis turi būti svarstomas atsižvelgiant į nacionalines ir vietines rekomendacijas. MRT gali būti svarstoma kaip atidesnio pacientų, kuriems manomai yra didesnė rizika susirgti PDL, stebėjimo proceso dalis. Jei kliniškai įtariama, kad pacientas serga PDL, diagnostikos tikslais būtina nedelsiant atlikti MRT tyrimą. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) Buvo pranešta apie PDL dimetilfumaratu gydytiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). PDL yra oportunistinė infekcija, sukeliama Džono-Kaningemo viruso (angl. John-Cunningham virus, JCV), kuri gali būti mirtina arba gali sukelti sunkią negalią. PDL atvejų pasireiškė dimetilfumarato ir kitus vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra fumaratų, vartojusiems pacientams, kuriems buvo limfopenija (limfocitų skaičius mažesnis už ANR). Atrodo, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija didina PDL riziką vartojant dimetilfumarato, tačiau rizikos negalima atmesti ir pacientams, kuriems yra lengva limfopenija. Toliau pateikiami papildomi veiksniai, kurie gali prisidėti prie padidėjusios PDL rizikos sergant limfopenija: gydymo dimetilfumaratu trukmė. PDL atvejai pasireiškė po maždaug 1-5 metų gydymo, nors konkretus ryšys su gydymo trukme nėra žinomas, labai sumažėję CD4+ ir ypač CD8+ T ląstelių skaičiai, kurie yra svarbūs imunologinei apsaugai (žr. 4.8 skyrių), ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais (žr. toliau). Gydytojai turėtų įvertinti savo pacientus, kad nustatytų, ar simptomai rodo neurologinę disfunkciją ir, jei taip, ar šie simptomai yra būdingi IS, ar galbūt rodo PDL. Atsiradus pirmam PDL požymiui arba simptomui, reikia nutraukti gydymą dimetilfumaratu ir atlikti atitinkamus diagnostinius įvertinimus, įskaitant JCV DNR nustatymą smegenų skystyje kiekybiniu polimerazės grandininės reakcijos (PGR) metodu. PDL simptomai gali būti panašūs į IS paūmėjimo simptomus. Būdingi su PDL susiję simptomai yra įvairūs, progresuojantys per kelias dienas ar savaites, jie apima progresuojantį silpnumą vienoje kūno pusėje arba galūnių nerangumą, regos sutrikimą ir mąstymo, atminties bei orientacijos pokyčius, sukeliančius sumišimą ir asmenybės pokyčius. Gydytojai turėtų ypač atidžiai stebėti, ar nėra PDL galinčių reikšti simptomų, kurių pacientas gali nepastebėti. Pacientams taip pat reikia rekomenduoti informuoti savo partnerį ar globėjus apie savo gydymą, nes jie gali pastebėti simptomus, kurių pats pacientas nepastebi. PDL gali išsivystyti tik esant JCV infekcijai. Reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV tyrimo kraujo serume tikslumui dimetilfumaratu gydytiems pacientams ištirta nebuvo. Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimas (esant normaliam limfocitų skaičiui) nereiškia, kad nėra vėlesnės JCV infekcijos galimybės. Jeigu pacientui išsivysto PDL, dimetilfumarato vartojimą reikia visam laikui nutraukti. Ankstesnis gydymas imunosupresiniais arba imunomoduliaciniais vaistiniais preparatais Tyrimų, skirtų dimetilfumarato veiksmingumui ir saugumui įvertinti, kai pacientų gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistiniais preparatais buvo keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, neatlikta. Ankstesnis gydymas imunosupresiniais vaistiniais preparatais gali turėti įtakos dimetilfumaratu gydomų pacientų PDL vystymuisi. PDL atvejai pasireiškė pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi natalizumabu, keliančiu žinomą PDL riziką. Gydytojai turėtų žinoti, kad PDL atvejais, pasireiškusiais neseniai nutraukus natalizumabo vartojimą, limfopenijos gali nebūti. Be to, dauguma patvirtintų PDL atvejų, vartojant dimetilfumarato, pasireiškė pacientams, kuriems anksčiau buvo taikytas imunomoduliacinis gydymas. Kai pacientų gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistiniais preparatais yra keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, būtina atsižvelgti į kitų vaistinių preparatų pusinės eliminacijos laiką ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta papildomo imuninio poveikio, tuo pačiu sumažinant išsėtinės sklerozės (IS) ligos reaktyvacijos riziką. Prieš skiriant dimetilfumarato ir reguliariai gydymo metu rekomenduojama atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (žr. ankstesnį poskyrį „Kraujo ir laboratoriniai tyrimai“). Sunkūs inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimai Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos ir (arba) sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, dimetilfumarato poveikis neištirtas, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.2 skyrių). Sunkios formos aktyvi virškinimo trakto liga Pacientams, sergantiems sunkios formos aktyvia virškinimo trakto liga, dimetilfumarato poveikis neištirtas, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių. Paraudimas Klinikinių tyrimų metu paraudimas pasireiškė 34 % dimetilfumaratu gydytų pacientų. Daugumai pacientų paraudimas buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenys rodo, kad tikėtina, jog su dimetilfumaratu susijusį paraudimą sukelia prostaglandinas. Pacientams, patiriantiems netoleruojamą paraudimą, gali būti naudingas trumpas gydymo 75 mg ne enterine plėvele dengtomis acetilsalicilo rūgšties tabletėmis kursas (žr. 4.5 skyrių). Dviejų tyrimų su sveikais savanoriais metu vaistinio preparato vartojimo laikotarpiu ilgainiui paraudimas pasireiškė rečiau ir jo intensyvumas buvo mažesnis. Iš visų 2 560 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių ir dimetilfumaratu gydytų pacientų, 3 pacientams pasireiškė sunkūs paraudimo simptomai, kurie galimai buvo padidėjusio jautrumo arba anafilaktoidinės reakcijos. Šie reiškiniai nebuvo pavojingi gyvybei, tačiau pacientai buvo hospitalizuoti. Gydytojai ir pacientai turėtų žinoti apie tokią galimybę pasireiškus sunkiai reakcijai (žr. 4.2, 4.5 ir 4.8 skyrius). Anafilaksinės reakcijos Vaistinį preparatą pateikus į rinką, po dimetilfumarato vartojimo buvo nustatyti anafilaksijos ar anafilaktoidinės reakcijos atvejai (žr. 4.8 skyrių). Jos simptomai gali būti dispnėja (dusulys), hipoksija, hipotenzija, angioneurozinė edema, išbėrimas arba dilgėlinė. Dimetilfumarato sukeliamos anafilaksijos mechanizmas nežinomas. Reakcijos paprastai pasireiškia po pirmosios dozės vartojimo, tačiau taip pat gali pasireikšti bet kada gydymo metu, ir jos gali būti sunkios bei pavojingos gyvybei. Pacientams reikia nurodyti nutraukti dimetilfumarato vartojimą ir kreiptis skubios medicininės pagalbos, jei pasireiškė anafilaksijos požymių arba simptomų. Gydymo iš naujo pradėti negalima (žr. 4.8 skyrių). Infekcijos III fazės placebu kontroliuojamų tyrimų metu infekcijų dažnis (60 % palyginti su 58 %) ir sunkių infekcijų dažnis (2 % palyginti su 2 %) buvo panašūs tarp pacientų, kuriems atitinkamai buvo skiriamas dimetilfumaratas arba placebas. Tačiau dėl imunomoduliacinių dimetilfumarato savybių (žr. 5.1 skyrių), jei pacientui pasireiškia sunki infekcija, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų laikinai nutraukti gydymo dimetilfumaratu, ir pakartotinai įvertinti naudą bei riziką prieš atnaujinant gydymą. Dimetilfumarato vartojantiems pacientams turi būti paaiškinta, kad apie infekcijos simptomus reikia pranešti gydytojui. Sunkiomis infekcijomis sergančių pacientų negalima pradėti gydyti dimetilfumaratu, kol infekcija (-os) nebus išgydyta (-os). Sunkios infekcijos nebuvo dažnesnės pacientams, kurių limfocitų skaičius buvo < 0,8 x 109/l arba < 0,5 x109/l (žr. 4.8 skyrių). Jei gydymas tęsiamas vidutinio sunkumo arba sunkios ilgalaikės limfopenijos atveju, negalima atmesti oportunistinės infekcijos, įskaitant PDL, rizikos (žr. 4.4 skyriaus poskyryje apie PDL). Juostinės pūslelinės (herpes zoster) infekcijos Vartojant dimetilfumarato pasitaikė juostinės pūslelinės atvejų. Dauguma atvejų buvo nesunkūs, tačiau buvo pranešta apie sunkius atvejus, įskaitant išsisėjusią juostinę pūslelinę, juostinės pūslelinės sukeltą akių ligą, juostinės pūslelinės sukeltą ausų ligą, juostinės pūslelinės neurologinę infekciją, juostinės pūslelinės sukeltą meningoencefalitą ir herpes zoster meningomielitą. Šie sutrikimai gali pasireikšti bet kuriuo gydymo metu. Dimetilfumarato vartojančius pacientus reikia sebėti, ar nėra juostinės pūslelinės požymių ir simptomų, ypač jei nustatoma kartu esanti limfocitopenija. Pasireiškus juostinei pūslelinei, reikia skirti tinkamą juostinės pūslelinės gydymą. Apsvarstykite galimybę pertraukti pacientų, kuriems yra sunkių infekcijų, gydymą dimetilfumaratu, kol infekcija bus išgydyta (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžia Gydymą dimetilfumaratu reikia pradėti palaipsniui, kad mažiau pasireikštų paraudimas ir nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos (žr. 4.2 skyrių). Fankoni (Fanconi) sindromas Buvo gauta pranešimų apie Fankoni sindromo atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra dimetilfumarato ir kitų fumaro rūgšties esterių derinys. Ankstyva Fankoni sindromo diagnozė ir gydymo dimetilfumaratu nutraukimas yra svarbūs siekiant išvengti inkstų funkcijos sutrikimo ir osteomaliacijos, nes sindromas paprastai būna grįžtamas. Svarbiausi požymiai: proteinurija, gliukozurija (kai cukraus koncentracija kraujyje yra normali), hiperaminoacidurija ir fosfaturija (gali būti kartu su hipofosfatemija). Progresavimas gali pasireikšti tokiais simptomais, kaip poliurija, polidipsija ir proksimalinių raumenų silpnumas. Retais atvejais gali pasireikšti hipofosfateminė osteomaliacija su nelokalizuotu kaulų skausmu, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujo serume ir stresiniai lūžiai. Svarbu, kad Fankoni sindromas gali pasireikšti nepadidėjus kreatinino koncentracijai ar nesumažėjus glomerulų filtracijos greičiui. Jeigu simptomai neaiškūs, reikia apsvarstyti Fankoni sindromo tikimybę ir atlikti atitinkamus tyrimus.

Bendra nepageidaujamų reakcijų santrauka Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dimetilfumarato vartojusiems pacientams, buvo paraudimas (35 %) ir virškinimo trakto sutrikimai (t. y., viduriavimas [14 %], pykinimas [12 %], pilvo skausmas [10 %], viršutinės pilvo dalies skausmas [10 %]). Paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai dažniausiai prasideda gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems pasireiškia paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai, šie sutrikimai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dimetilfemurato vartojusiems pacientams, dėl kurių reikėjo nutraukti vaistinio preparato vartojimą, buvo paraudimas (3 %) ir virškinimo trakto sutrikimai (4 %). Placebu kontroliuojamų 2 ir 3 fazės ir nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu iš viso 2 513 pacientų buvo gydomi dimetilfumaratu ir stebimi iki 12 metų, o bendra vaistinio preparato ekspozicija buvo lygi 11 318 asmens metų. Iš viso 1 169 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 5 metus ir 426 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 10 metų. Nekontroliuojamų ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gauti rezultatai yra panašūs. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamos reakcijos, paaiškėjusios iš klinikinių tyrimų, poregistracinių saugumo tyrimų ir spontaninių pranešimų, nurodytos toliau pateiktoje lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos pateiktos nurodant MedDRA klasifikacijos pirmaeilius terminus pagal MedDRA organų sistemų klases. Toliau pateiktų nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodomas remiantis tokiais dažnio apibūdinimais: Labai dažnas (≥ 1/10) Dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) Nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100) Retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) Labai retas (< 1/10 000) Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis) MedDRA organų sistemų klasė | Nepageidaujama reakcija | Dažnio kategorija Infekcijos ir infestacijos | Gastroenteritas | Dažnas Infekcijos ir infestacijos | Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | Juostinė pūslelinė (Herpes zoster) | Dažnis nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Limfopenija | Dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Leukopenija | Dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Trombocitopenija | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Padidėjęs jautrumas | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Anafilaksija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Dispnėja (dusulys) | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Hipoksija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Hipotenzija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Angioneurozinė edema | Dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Deginimo pojūtis | Dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Paraudimas | Labai dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Karščio banga | Dažnas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Rinorėja | Dažnis nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Pykinimas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Viršutinės pilvo dalies skausmas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Pilvo skausmas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Vėmimas | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Dispepsija | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Gastritas | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Retas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Niežėjimas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Išbėrimas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Eritema | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Alopecija | Dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Proteinurija | Dažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščio pojūtis | Dažnas Tyrimai | Ketonų koncentracijos padidėjimas šlapime | Labai dažnas Tyrimai | Albuminų koncentracijos padidėjimas šlapime | Dažnas Tyrimai | Sumažėjęs leukocitų skaičius | Dažnas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Paraudimas Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad paraudimo atvejų (34 %, palyginti su 4 %) ir karščio bangų atvejų (7 %, palyginti su 2 %) atitinkamai dažniau pasireiškė tarp dimetilfumaratu gydytų pacientų nei tarp pacientų, kurie vartojo placebo. Paraudimas dažniausiai apibūdinamas kaip paraudimas arba karščio banga, tačiau gali apimti ir kitus sutrikimus (pvz., šilumos pojūtį, raudonumą, niežėjimą ir deginimo jausmą). Paraudimo reiškinių dažniausiai pasireikšdavo gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo paraudimas, šie reiškiniai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė paraudimas, jis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Iš viso 3 % pacientų, gydytų dimetilfumaratu, nutraukė gydymą dėl paraudimo. Sunkus paraudimas, kuriam gali būti būdinga viso kūno eritema, išbėrimas ir (arba) niežėjimas, pastebėtas tik mažiau kaip 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius). Virškinimo trakto sutrikimai Virškinimo trakto sutrikimo (pvz., viduriavimo [14 %, palyginti su 10 %], pykinimo [12 %, palyginti su 9 %], viršutinės pilvo dalies skausmo [10 %, palyginti su 6 %], pilvo skausmo [9 %, palyginti su 4 %[, vėmimo [8 %, palyginti su 5 %] ir dispepsijos [5 %, palyginti su 3 %]) atvejų atitinkamai dažniau pasireiškė dimetilfumaratu gydytų pacientų grupėje nei pacientų, kurie vartojo placebo, grupėje. Virškinimo trakto sutrikimai dažniau pasireikšdavo gydymo pradžioje (labiausiai pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo virškinimo trakto sutrikimų, šie simptomai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė virškinimo trakto sutrikimai, šie simptomai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Keturi procentai (4 %) dimetilfumarato vartojusių pacientų nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto sutrikimų. Sunkių virškinimo trakto sutrikimo atvejų, įskaitant gastroenteritą ir gastritą, pasireiškė 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2 skyrių). Kepenų funkcija Remiantis placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, daugumai pacientų, kuriems padidėjo kepenų transaminazių aktyvumas, nustatyta, kad šis aktyvumas viršija viršutinę normos ribą (VNR) < 3 kartus. Kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginti su placebo vartojusiais pacientais, daugiausia pasireiškė pirmaisiais 6 gydymo mėnesiais. Padidėjęs alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės aktyvumas, ≥ 3 kartus viršijantis VNR, buvo pastebėtas atitinkamai 5 % ir 2 % pacientų, kurie vartojo placebo bei 6 % ir 2 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Pacientų, kuriems gydymas buvo nutrauktas dėl padidėjusio kepenų transaminazių aktyvumo, buvo < 1 %, ir šis rodiklis tiek dimetilfumaratą, tiek placebo vartojusių pacientų grupėse buvo panašus. Atvejų, kai transaminazių aktyvumas viršija VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino koncentracija viršija VNR > 2 kartus, placebu kontroliuojamų tyrimų metu nebuvo nustatyta. Poregistraciniu laikotarpiu buvo pranešta apie padidėjusio kepenų fermentų aktyvumo ir vaistinio preparato sukelto kepenų pažeidimo reiškinius (transaminazių aktyvumas viršijo VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino koncentracija viršijo VNR >2 kartus) pavartojus dimetilfumarato, kurie išnyko nutraukus gydymą. Limfopenija Placebu kontroliuojamų tyrimų metu nustatyta, kad daugumos pacientų (> 98 %) limfocitų skaičius prieš pradedant gydymą buvo normalus. Pradėjus gydymą dimetilfumaratu, vidutinis limfocitų skaičius per pirmuosius metus sumažėjo, o vėliau išliko stabilus. Vidutiniškai limfocitų skaičius sumažėjo maždaug 30 %, palyginti su pradinėmis reikšmėmis. Limfocitų skaičiaus vidurkis ir mediana išliko normos ribose. Limfocitų skaičius < 0,5 × 109 /l buvo nustatytas < 1 % pacientų, kurie vartojo placebo, ir 6 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Limfocitų skaičius < 0,2 × 109/l buvo nustatytas 1 pacientui, kuris buvo gydomas dimetilfumaratu, ir nė vienam placebo vartojusiam pacientui. Klinikinių tyrimų metu (tiek kontroliuojamų, tiek nekontroliuojamų) 41 % dimetilfumaratu gydytų pacientų nustatyta limfopenija (apibrėžta šiuose tyrimuose kaip < 0,91 × 109/l). Nesunki limfopenija (limfocitų skaičius nuo ≥ 0,8 × 109/l iki < 0,91 x 109/l) buvo nustatyta 28 % pacientų; vidutinio sunkumo limfopenija (nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l), besitęsianti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 11 % pacientų; sunki limfopenija (< 0,5 × 109/l), besitęsianti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 2 % pacientų. Sunkios limfopenijos grupėje, tęsiant gydymą, didžioji dalis limfocitų rodmenų išliko < 0,5 × 109/l. Be to, nekontroliuojamo, perspektyvinio poregistracinio tyrimo metu 48-ąją gydymo dimetilfumaratu savaitę (n = 185) CD4+ T ląstelių skaičiaus vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,2 × 109/l iki < 0,4 × 109/l) arba sunkus (< 0,2 × 109/l) sumažėjimas nustatytas atitinkamai iki 37 % arba 6 % pacientų, o CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo dažniau: iki 59 % pacientų sumažėjo iki < 0,2 × 109/l ir 25 % pacientų – iki < 0,1 × 109/l. Kontroliuojamų ir nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gydymą dimetilfumaratu nutraukusiems pacientams, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei apatinė normos riba (ANR), buvo stebima, ar jų limfocitų skaičius neatsistatė iki ANR (žr. 5.1 skyrių). Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) Gydant dimetilfumaratu buvo pranešta apie Džono-Kaningemo (angl.:John Cunningham) viruso infekcijų, sukeliančių progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL), atvejus (žr. 4.4 skyrių). PDL gali būti mirtina arba sukelti sunkią negalią. Vieno iš klinikinių tyrimų metu vienamdimetilfumarato vartojusiam pacientui, kuriam buvo nustatyta užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius 3,5 metų laikotarpiu dažniausiai buvo < 0,5 × 109/l), išsivystė PDL, kuri baigėsi mirtimi. Pateikus vaistinį preparatą į rinką, PDL taip pat pasireiškė esant vidutinio sunkumo ir nesunkiai limfopenijai (limfocitų skaičius nuo > 0,5 × 109/l iki < ANR, kaip apibrėžia vietinės laboratorijos normos intervalo ribos). Keliais PDL atvejais PDL diagnozės patvirtinimo metu nustačius T ląstelių pogrupius, buvo rasta, kad CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo iki < 0,1 × 109/l, o CD4+ T ląstelių skaičiaus sumažėjimas buvo skirtingas (nuo < 0,05 iki 0,5 × 109/l) ir labiau koreliavo su bendru limfopenijos sunkumu (nuo < 0,5 x 109/l iki < ANR). Todėl šių pacientų CD4+ / CD8+ santykis buvo padidėjęs. Atrodo, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija didina PDL riziką vartojant dimetilfumarato, tačiau PDL taip pat pasireiškė pacientams, kuriems buvo nesunki limfopenija. Be to, dauguma PDL atvejų, pateikus vaistinį preparatą į rinką, pasireiškė > 50 metų pacientams. Herpes zoster infekcijos Buvo gauta pranešimų apie juostinės pūslelinės infekcijas vartojant dimetilfumarato. Tebevykstančio ilgalaikio tęstinio tyrimo, kuriame 1 736 IS sergantys pacientai yra gydomi dimetilfumaratu, metu maždaug 5 % pasireiškė vienas ar daugiau juostinės pūslelinės atvejų, dauguma kurių buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo. Daugelio tiriamųjų, įskaitant kuriems pasireiškė sunki juostinės pūslelinės infekcija, limfocitų skaičius buvo didesnis nei apatinė normos riba. Daugumai tiriamųjų, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei ANR, limfopenija buvo įvertinta kaip vidutinio sunkumo arba sunki. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, dauguma juostinės pūslelinės infekcijos atvejų buvo nesunkūs ir gydymo metu šie reiškiniai išnyko. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta nedaug duomenų apie absoliutų limfocitų skaičių (ALS) pacientams, kuriems pasireiškė juostinės pūslelinės infekcija. Tačiau pranešimuose yra nurodoma, kad daugeliui pacientų pasireiškė vidutinio sunkumo (limfocitų skaičius nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l) arba sunki (nuo < 0,5 × 109/l iki 0,2 × 109/l) limfopenija (žr. 4.4 skyrių). Laboratorinių tyrimų pokyčiai Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad ketonų šlapime (1+ ar daugiau) dažniau nustatyta dimetilfumaratu gydytiems pacientams (45 %) nei pacientams, kurie vartojo placebo (10 %). Klinikinių tyrimų metu nepageidaujamų klinikinių pasekmių nebuvo nustatyta. Nustatyta, kad dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebo, sumažėjo 1,25-dihidroksivitamino D koncentracija (procentinio sumažėjimo po 2 metų, palyginti su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 25 % ir 15 %), o paratireoidinio hormono (PTH) koncentracija padidėjo (procentinio padidėjimo po 2 metų, palyginti su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 29 % ir 15 %). Vidutinės šių dviejų rodiklių reikšmės išliko normos ribose. Pirmaisiais 2 gydymo mėnesiais pastebėtas laikinas vidutinio eozinofilų skaičiaus padidėjimas. Vaikų populiacija Atliekant 96 savaičių trukmės atvirąjį, atsitiktinių imčių, veikliuoju preparatu kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo RRIS sergantys vaikai nuo 10 iki mažiau nei 18 metų (vaistinio preparato skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 dienas, paskui po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį; tyrimo populiacija, n = 7 nuo 10 iki 13 metų, n=71 nuo 13 iki 18 metų), saugumo savybių duomenys vaikams atrodė panašūs į anksčiau stebėtus suaugusiems pacientams. Vaikų klinikinių tyrimų planas skyrėsi nuo suaugusiųjų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų. Todėl negalima atmesti klinikinių tyrimų plano indėlio į skaitinius nepageidaujamų reakcijų skirtumus tarp vaikų ir suaugusiųjų populiacijų. Vaikams dažniau (≥ 10 %) nei suaugusiesiems buvo pranešta apie šiuos nepageidaujamus reiškinius: galvos skausmas pasireiškė 28 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 36 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a; virškinimo trakto sutrikimai pasireiškė 74 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 31 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Vartojant dimetilfumarato dažniausiai iš šių reiškinių pasireiškė pilvo skausmas ir vėmimas; kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai pasireiškė 32 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 11 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Vartojant dimetilfumarato, dažniausiai iš šių reiškinių buvo pranešta apie burnos ir ryklės (gerklės) skausmą ir kosulį; dismenorėja pasireiškė 17 % dimetilfumaratu gydytų pacienčių, palyginti su 7 % pacienčių, gydytų interferonu beta-1a. Atliekant mažos apimties 24 savaičių trukmės atvirąjį, nekontroliuojamąjį tyrimą, kurio metu buvo tiriami RRIS sergantys vaikai nuo 13 iki 17 metų (vaistinio preparato vartojant po 120 mg du kartus per parą 7 dienas, paskui po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį; saugumo populiacija, n = 22), po kurio buvo atliktas 96 savaičių trukmės tęstinis tyrimas (vartojant po 240 mg du kartus per parą; saugumo populiacija n = 20), saugumo savybių duomenys atrodė panašūs į suaugusių pacientų duomenis. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.