Dimtelzo

Gydymas turi būti pradedamas prižiūrint gydytojui, turinčiam išsėtinės sklerozės gydymo patirties. Dozavimas Pradinė dozė yra po 120 mg du kartus per parą. Po 7 parų dozė turi būti didinama iki rekomenduojamos po 240 mg du kartus per parą skiriamos palaikomosios dozės (žr. 4.4 skyrių). Jeigu pacientas praleido dozę, negalima vartoti dvigubos dozės. Praleistą dozę pacientas gali suvartoti, jei iki kitos dozės vartojimo lieka bent 4 valandų laikotarpis. Priešingu atveju pacientas turi palaukti, kol ateis laikas vartoti kitą įprastą dozę. Laikinas dozės sumažinimas iki vartojamos po 120 mg du kartus per parą gali sumažinti staigaus paraudimo ir nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų pasireiškimą. Per 1 mėnesį turi būti vėl pradėta vartoti rekomenduojama palaikomoji dozė po 240 mg du kartus per parą. Dimetilfumaratas turi būti vartojamas valgio metu (žr. 5.2 skyrių). Tokiu atveju vaistinį preparatą geriau toleruoja tie pacientai, kuriems gali pasireikšti staigus odos paraudimas ar nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Atliekant klinikinius dimetilfumarato tyrimus 55 metų ir vyresnių pacientų ekspozicija buvo nedidelė ir nebuvo įtrauktas pakankamas 65 metų ir vyresnių pacientų skaičius, kad būtų galima nustatyti, ar jų organizmo atsakas skiriasi nuo jaunesnių pacientų (žr. 5.2 skyrių). Remiantis veikliosios medžiagos veikimo būdu, teorinių priežasčių senyviems pacientams skirti kitokią dozę nėra. Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija sutrikusi Dimetilfumarato poveikis pacientams, kuriems sutrikusi inkstų arba kepenų funkcija, netirtas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, vaistinio preparato dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Būtina laikytis saugumo priemonių gydant pacientus, kuriems yra sunkus inkstų arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Dozavimas suaugusiesiems bei 13 metų ir vyresniems vaikų populiacijos pacientams yra toks pat. Duomenų apie vartojimą 10 - 12 metų vaikams yra nedaug. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Dimetilfumarato saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 10 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Kapsulę reikia nuryti nesmulkintą. Kapsulės ar jos turinio negalima smulkinti, dalyti, tirpinti, čiulpti ar kramtyti, nes enterinė minitablečių plėvelė saugo virškinimo traktą nuo sudirginimo.

Kraujo ir laboratoriniai tyrimai Inkstų funkcija Klinikiniuose tyrimuose pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, buvo nustatyta laboratorinių inkstų tyrimų rezultatų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Klinikinė šių pokyčių reikšmė nežinoma. Inkstų funkcijos rodmenis (pvz., kreatinino koncentraciją, šlapalo koncentraciją kraujyje ir šlapimo tyrimą) rekomenduojama ištirti prieš pradedant skirti gydymą, praėjus 3 bei 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, o po to kas 6-12 mėnesių ir kai kliniškai reikalinga. Kepenų funkcija Gydymas dimetilfumaratu gali sukelti kepenų pažaidą, įskaitant kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą (≥ 3 kartus viršijantį viršutinę normos ribą [VNR]) ir bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimą (≥ 2 kartus viršijantį VNR). Pokyčiai gali pasireikšti po kelių dienų, savaičių arba vėliau. Pastebėta, kad nepageidaujamos reakcijos išnyko nutraukus gydymą. Aminotransferazių (pvz., alanino aminotransferazės [ALT], aspartato aminotransferazės [AST]) aktyvumo ir bendrojo bilirubino koncentracijos serume rodmenis rekomenduojama ištirti prieš pradedant gydymą ir gydymo metu, kai kliniškai reikalinga. Limfocitai Pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu gali pasireikšti limfopenija (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą dimetilfumaratu būtina atlikti bendrą kraujo tyrimą, įskaitant limfocitų skaičiaus tyrimą. Jei nustatoma, kad limfocitų skaičius yra žemiau normos ribų, prieš pradedant gydymą būtina nuodugniai įvertinti galimas priežastis. Dimetilfumarato poveikis pacientams, kurių limfocitų skaičius kraujyje buvo sumažėjęs iki tyrimo pradžios, nebuvo ištirtas, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis saugumo priemonių. Gydymo negalima skirti pacientams, kuriems yra sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109 /l). Pradėjus gydymą, bendrą kraujo tyrimą, įskaitant limfocitų skaičiaus tyrimą, būtina atlikti kas 3 mėnesius. Pacientus, kuriems yra limfopenija, rekomenduojama atidžiau stebėti dėl padidėjusios PDL rizikos: Dėl padidėjusios PDL rizikos gydymas turi būti nutrauktas pacientams, kuriems yra užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109 /l) trunkanti ilgiau kaip 6 mėnesius. Pacientams, kuriems nuolatinis vidutinio sunkumo absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimas nuo ≥ 0,5 × 109 /l iki < 0,8 × 109 /l trunka ilgiau kaip 6 mėnesius, turi būti iš naujo įvertintas gydymo dimetilfumaratu naudos ir rizikos santykis. Pacientams, kurių limfocitų skaičius yra mažesnis nei apatinė normos riba (ANR), rekomenduojama reguliariai stebėti absoliutų limfocitų skaičių. Turi būti atsižvelgta į papildomus veiksnius, kurie gali toliau didinti individualią PDL riziką (žr. tolesnį poskyrį apie PDL). Limfocitų skaičių būtina stebėti tol, kol jis atsistato (žr. 5.1 skyrių). Šiam skaičiui atsistačius ir nesant alternatyvių gydymo galimybių, sprendimai atnaujinti ar neatnaujinti gydymą dimetilfumaratu po to, kai jis buvo nutrauktas, turi remtis klinikiniu sprendimu. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) Prieš pradedant gydymą dimetilfumaratu, turi būti gauti pradinio MRT tyrimo (paprastai atlikto ne seniau kaip prieš 3 mėnesius) duomenys, kuriais būtų galima remtis. Tolesnių MRT skenavimo procedūrų poreikis turi būti svarstomas atsižvelgiant į nacionalines ir vietines rekomendacijas. MRT gali būti svarstoma kaip atidesnio pacientų, kuriems manomai yra didesnė rizika susirgti PDL, stebėjimo proceso dalis. Jei kliniškai įtariama, kad yra PDL, diagnostikos tikslais būtina nedelsiant atlikti MRT tyrimą. Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL) Buvo pranešta apie PDL dimetilfumaratu gydytiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). PDL yra oportunistinė infekcija, sukeliama Džono-Kaningemo viruso (angl. John-Cunningham virus, JCV), kuri gali būti mirtina arba gali sukelti sunkią negalią. PDL atvejų pasireiškė vartojant dimetilfumarato ir kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra fumaratų, pacientams, kuriems buvo limfopenija (limfocitų skaičius žemiau ANR). Atrodo, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija didina PDL riziką vartojant dimetilfumarato, tačiau rizika negali būti paneigta ir pacientams, kuriems yra lengva limfopenija. Papildomi veiksniai, kurie gali prisidėti prie padidėjusios PDL rizikos esant limfopenijai, yra: gydymo dimetilfumaratu trukmė. PDL atvejai pasireiškė po maždaug 1-5 metų gydymo, nors tikslus sąryšis su gydymo trukme nežinomas; labai sumažėję CD4+ ir ypač CD8+ T ląstelių kiekiai, kurie yra svarbūs imuninei apsaugai (žr. 4.8 skyrių); ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais (žr. toliau). Gydytojai turi įvertinti savo pacientus, kad nustatytų, ar simptomai rodo neurologinę disfunkciją ir, jei taip, ar šie simptomai yra būdingi IS, ar galbūt rodo PDL. Pasireiškus pirmajam PDL būdingam požymiui arba simptomui, turi būti nutrauktas gydymas dimetilfumaratu ir atlikti atitinkami diagnostiniai tyrimai, įskaitant JCV DNR nustatymą smegenų skystyje kiekybiniu polimerazės grandininės reakcijos (PGR) metodu. PDL simptomai gali būti panašūs į IS paūmėjimo simptomus. Būdingi su PDL susiję simptomai yra įvairūs, progresuojantys per kelias dienas ar savaites, jie apima progresuojantį silpnumą vienoje kūno pusėje arba galūnių nerangumą, regos sutrikimą ir mąstymo, atminties bei orientacijos pokyčius, sukeliančius sumišimą ir asmenybės pokyčius. Gydytojai turi ypač atidžiai stebėti, ar nėra PDL galinčių reikšti simptomų, kurių pacientas gali nepastebėti. Pacientams taip pat patartina informuoti savo šeimos narius ar globėjus apie savo gydymą, nes jie gali pastebėti simptomus, kurių pats pacientas nepastebi. PDL gali išsivystyti tik esant JCV infekcijai. Reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV tyrimo kraujo serume tikslumui dimetilfumaratu gydytiems pacientams netirta Taip pat reikia atkreipti dėmesį į tai, kad neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimo rezultatas (esant normaliam limfocitų skaičiui) nereiškia, kad nėra paskesnės JCV infekcijos galimybės. Jeigu pacientui išsivysto PDL, dimetilfumarato vartojimą reikia visam laikui nutraukti. Ankstesnis imunosupresinis arba imunomoduliacinis gydymas Tyrimų, skirtų dimetilfumarato veiksmingumui ir saugumui įvertinti, kai pacientams gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistiniais preparatais buvo keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, neatlikta. Yra galima anksčiau taikyto imunosupresinio gydymo įtaka PDL vystymuisi dimetilfumaratu gydomiems pacientams. Buvo pranešta apie PDL atvejus pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi natalizumabu, kurio keliama PDL rizika yra žinoma. Gydytojai turi žinoti, kad PDL atvejais, pasireiškusiais neseniai nutraukus natalizumabo vartojimą, limfopenijos gali nebūti. Be to, dauguma patvirtintų PDL atvejų vartojant dimetilfumarato pasireiškė pacientams, kuriems anksčiau buvo taikytas imunomoduliacinis gydymas. Jeigu pacientams kitas ligą modifikuojantis gydymas keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, būtina atsižvelgti į kitų vaistinių preparatų pusinės eliminacijos laiką ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta papildomo imuninio poveikio, tuo pačiu sumažinant išsėtinės sklerozės (IS) reaktyvacijos riziką. Prieš skiriant dimetilfumarato ir reguliariai gydymo metu rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą (žr. ankstesnį poskyrį „Kraujo ir laboratoriniai tyrimai“). Sunkus inkstų ir kepenų funkcijų sutrikimas Dimetilfumarato poveikis netirtas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis saugumo priemonių (žr. 4.2 skyrių). Sunki aktyvi virškinimo trakto liga Dimetilfumarato poveikis netirtas pacientams, sergantiems sunkios formos aktyvia virškinimo trakto liga, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis saugumo priemonių. Staigus paraudimas Klinikinių tyrimų metu staigus paraudimas pasireiškė 34 % dimetifumaratu gydytų pacientų. Daugumai pacientų staigus paraudimas buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenys rodo, kad tikėtina, jog su dimetilfumaratu susijusį staigų paraudimą sukelia prostaglandinas. Trumpas gydymo kursas ne enterine plėvele dengtomis acetilsalicilo rūgšties 75 mg tabletėmis gali būti naudingas pacientams, kuriems pasireiškia netoleruotinas staigus paraudimas (žr. 4.5 skyrių). Dviejų tyrimų su sveikais savanoriais metu vaistinio preparato vartojimo laikotarpiu ilgainiui staigus paraudimas pasireiškė rečiau ir jo intensyvumas buvo mažesnis. 3 pacientams iš 2560 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių ir dimetilfumaratu gydytų pacientų, pasireiškė sunkūs staigaus paraudimo simptomai, kurie galimai buvo padidėjusio jautrumo arba anafilaktoidinės reakcijos. Šie reiškiniai nebuvo pavojingi gyvybei, bet pacientus reikėjo hospitalizuoti. Gydytojai ir pacientai turi būti pasirengę tinkamai reaguoti pasireiškus sunkiai staigaus paraudimo reakcijai (žr. 4.2, 4.5 ir 4.8 skyrius). Anafilaksinės reakcijos Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie anafilaksijos ar anafilaktoidinės reakcijos atvejus po dimetilfumarato pavartojimo (žr. 4.8 skyrių). Jų simptomai gali būti dusulys, hipoksija, hipotenzija, angioneurozinė edema, išbėrimas arba dilgėlinė. Dimetilfumarato sukeltos anafilaksijos mechanizmas nežinomas. Reakcijos paprastai pasireiškia po pirmosios dozės vartojimo, tačiau taip pat gali pasireikšti bet kada gydymo metu, ir jos gali būti sunkios bei pavojingos gyvybei. Pacientams būtina nutraukti dimetilfumarato vartojimą ir kreiptis skubios medicininės pagalbos, jei pasireiškė anafilaksijos požymių arba simptomų. Negalima pradėti gydymo iš naujo (žr. 4.8 skyrių). Infekcijos 3 fazės placebu kontroliuojamuose tyrimuose infekcijų dažnis (60 % palyginti su 58 %) ir sunkių infekcijų dažnis (2 % palyginti su 2 %) pacientams, kuriems buvo skiriama atitinkamai dimetilfumarato arba placebo, buvo panašus. Tačiau dėl imunomoduliacinių dimetilfumarato savybių (žr. 5.1 skyrių), jei pacientui pasireiškia sunki infekcija, būtina apsvarstyti, ar nereikia laikinai nutraukti gydymo dimetilfumaratu, ir pakartotinai įvertinti naudos ir rizikos santykį prieš atnaujinant gydymą. Dimetilfumarato vartojantiems pacientams turi būti nurodyta pranešti apie infekcijos simptomus gydytojui. Sunkiomis infekcijomis sergantiems pacientams negalima pradėti gydymo dimetilfumaratu, kol infekcija (-os) nebus išgydyta (-os). Sunkios infekcijos nebuvo dažnesnės pacientams, kurių limfocitų kiekis buvo < 0,8 × 109 /l arba < 0,5 × 109 /l (žr. 4.8 skyrių). Jei gydymas tęsiamas vidutinio sunkumo arba sunkios ilgalaikės limfopenijos atveju, oportunistinės infekcijos, įskaitant PDL, rizika negali būti paneigta (žr. 4.4 skyriaus poskyryje apie PDL). Juostinės pūslelinės (herpes zoster) infekcijos Vartojant dimetilfumarato buvo pranešta apie juostinės pūslelinės atvejus (žr. 4.8 skyrių). Dauguma atvejų buvo nesunkūs, tačiau buvo pranešta apie sunkius atvejus, įskaitant išplitusią juostinę pūslelinę, juostinės pūslelinės sukeltą akių ligą, juostinės pūslelinės sukeltą ausų ligą, juostinės pūslelinės neurologinę infekciją, juostinės pūslelinės sukeltą meningoencefalitą ir juostinės pūslelinės sukeltą meningomielitą. Šios nepageidaujamos reakcijos gali pasireikšti bet kuriuo metu gydymo laikotarpiu. Reikia stebėti pacientus, ar nėra juostinės pūslelinės požymių ir simptomų, ypač kai yra pranešta apie jiems kartu esančią limfopeniją. Pasireiškus juostinei pūslelinei, turi būti taikomas atitinkamas juostinės pūslelinės gydymas. Reikia apsvarstyti galimybę pertraukti pacientų, kuriems yra sunkių infekcijų, gydymą, kol infekcija bus išgydyta (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžia Gydymą dimetilfumaratu reikia pradėti palaipsniui, kad sumažinti staigaus paraudimo ir nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų pasireiškimą (žr. 4.2 skyrių). Fankoni (Fanconi) sindromas Buvo pranešta apie Fankoni sindromo atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra dimetilfumarato kartu su kitais fumaro rūgšties esteriais. Ankstyvas Fankoni sindromo diagnozavimas ir gydymo dimetilfumaratu nutraukimas yra svarbūs siekiant išvengti inkstų funkcijos sutrikimo ir osteomaliacijos pradžios, nes sindromas paprastai būna laikinas. Svarbiausi požymiai yra proteinurija, gliukozurija (kai gliukozės koncentracija kraujyje yra normali), hiperaminoacidurija ir fosfaturija (gali būti kartu su hipofosfatemija). Progresavimas gali pasireikšti tokiais simptomais, kaip poliurija, polidipsija ir proksimalinių raumenų silpnumas. Retais atvejais gali pasireikšti hipofosfateminė osteomaliacija su nelokalizuotu kaulų skausmu, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujo serume ir stresiniai lūžiai. Svarbu, kad Fankoni sindromas gali pasireikšti be padidėjusios kreatinino koncentracijos ar mažo glomerulų filtracijos greičio. Jeigu simptomai neaiškūs, reikia prisiminti Fankoni sindromą ir atlikti atitinkamus tyrimus.

Saugumo duomenų santrauka Dažniausios nepageidaujamos reakcijos yra staigus paraudimas (35 %) ir virškinimo trakto reiškiniai (t. y., viduriavimas [14 %], pykinimas [12 %], pilvo skausmas [10 %], viršutinės pilvo dalies skausmas [10 %]). Staigus paraudimas ir virškinimo trakto reiškiniai turi polinkį prasidėti gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems pasireiškia staigus paraudimas ir virškinimo trakto reiškiniai, šie reiškiniai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Dažniausia pastebėtos nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikėjo nutraukti gydymą, yra staigus paraudimas (3 %) ir virškinimo trakto reiškiniai (4 %). 2 ir 3 fazės placebu kontroliuojamų ir nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu 2513 pacientų buvo gydomi dimetilfumaratu ir stebimi iki 12 metų, o bendra vaistinio preparato ekspozicija buvo lygi 11318 asmens metų. 1169 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 5 metus ir 426 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 10 metų. Patirtis, sukaupta nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, atitinka placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gautus rezultatus. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis klinikinių tyrimų, poregistracinių saugumo tyrimų ir savanoriškų pranešimų duomenimis, nurodytos toliau pateiktoje lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos pateiktos nurodant MedDRA klasifikacijos tinkamiausius terminus pagal MedDRA organų sistemų klases. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). MedDRA organų sistemų klasė | Nepageidaujama reakcija | Dažnio kategorija Infekcijos ir infestacijos | Gastroenteritas | Dažnas | Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL) | Nežinomas | Juosiančioji pūslelinė (herpes zoster) | Nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Limfopenija | Dažnas | Leukopenija | Dažnas | Trombocitopenija | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Padidėjęs jautrumas | Nedažnas | Anafilaksija | Nežinomas | Dusulys | Nežinomas | Hipoksija | Nežinomas | Hipotenzija | Nežinomas | Angioneurozinė edema | Nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Deginimo jausmas | Dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Staigus paraudimas | Labai dažnas | Karščio pylimas | Dažnas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nosies varvėjimas | Nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas | Labai dažnas | Pykinimas | Labai dažnas | Viršutinės pilvo dalies skausmas | Labai dažnas | Pilvo skausmas | Labai dažnas | Vėmimas | Dažnas | Dispepsija | Dažnas | Gastritas | Dažnas | Virškinimo trakto sutrikimas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas | Dažnas | Padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas | Dažnas | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Nežinomas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Niežulys | Dažnas | Išbėrimas | Dažnas | Eritema | Dažnas | Nuplikimas | Dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Proteinurija | Dažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščio pojūtis | Dažnas Tyrimai | Šlapime nustatyta ketonų | Labai dažnas | Šlapime nustatyta albumino | Dažnas | Sumažėjęs leukocitų kiekis | Dažnas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Staigus paraudimas Placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, staigaus paraudimo atvejų (34 %, palyginus su 4 %) ir karščio pylimo atvejų (7 %, palyginus su 2 %) dimetilfumaratu gydytiems pacientams pasireiškė dažniau, negu pacientams, kurie vartojo placebo. Staigus paraudimas dažniausiai apibūdinamas kaip paraudimas arba karščio pylimas, tačiau gali apimti ir kitus sutrikimus (pvz., šilumos pojūtį, raudonumą, niežulį ir deginimo jausmą). Staigus paraudimas dažniausiai pasireikšdavo gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo staigus paraudimas, šie reiškiniai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė staigus paraudimas, jis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Iš viso 3 % pacientų, gydytų dimetilfumaratu, nutraukė gydymą dėl staigaus paraudimo. Sunkus staigus paraudimas, kuriam gali būti būdingas išplitęs paraudimas, išbėrimas ir (arba) niežulys, pastebėtas tik mažiau kaip 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius). Virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos Virškinimo trakto reiškinių (pvz., viduriavimo [14 %, palyginus su 10 %], pykinimo [12 %, palyginus su 9 %], viršutinės pilvo dalies skausmo [10 %, palyginus su 6 %], pilvo skausmo (9 %, palyginus su 4 %], vėmimo [8 %, palyginus su 5 %] ir dispepsijos [5 %, palyginus su 3 %]) atvejų atitinkamai dažniau pasireiškė dimetilfumaratu gydytų pacientų grupėje nei pacientų, kurie vartojo placebo, grupėje. Virškinimo trakto reiškiniai dažniau pasireikšdavo gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo virškinimo trakto reiškinių, šie simptomai gali protarpiais kartotis viso gydymo dimetilfumaratu metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė virškinimo trakto reiškinių, jie buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Keturi procentai (4 %) dimetilfumarato vartojusių pacientų nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto reiškinių. Sunkių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų atvejų, įskaitant gastroenteritą ir gastritą, pasireiškė 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2 skyrių). Kepenų funkcija Remiantis placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, daugumai pacientų, kuriems padidėjo kepenų transaminazių aktyvumas, nustatyta, kad šis aktyvumas viršija VNR < 3 kartus. Kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginus su placebo vartojusiais pacientais, daugiausia pasireiškė pirmaisiais 6 gydymo mėnesiais. Padidėjęs alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės aktyvumas, ≥ 3 kartus viršijantis VNR, nustatytas atitinkamai 5 % ir 2 % pacientų, kurie vartojo placebo, bei 6 % ir 2 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Atvejų, kai gydymas buvo nutrauktas dėl padidėjusio kepenų transaminazių aktyvumo, buvo < 1 % ir šis rodiklis tiek dimetilfumarato, tiek placebo vartojusių pacientų grupėse buvo panašus. Atvejų, kai transaminazių aktyvumas viršija VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino koncentracija viršija VNR > 2 kartus, placebu kontroliuojamų tyrimų metu nenustatyta. Poregistraciniu laikotarpiu buvo pranešta apie padidėjusio kepenų fermentų aktyvumo ir vaistinio preparato sukeltos kepenų pažaidos atvejus (kai transaminazių aktyvumas viršijo VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino koncentracija viršijo VNR > 2 kartus) pavartojus dimetilfumarato, kurie išnyko nutraukus gydymą. Limfopenija Placebu kontroliuojamų tyrimų metu daugumai pacientų (> 98 %) limfocitų skaičius prieš pradedant gydymą buvo normalus. Pradėjus gydymą dimetilfumaratu vidutinis limfocitų kiekis per pirmuosius metus sumažėjo, o vėliau stabilizavosi. Vidutiniškai limfocitų kiekis sumažėjo maždaug 30 %, palyginus su pradinėmis reikšmėmis. Limfocitų kiekio vidurkis ir mediana išliko normos ribose. Limfocitų skaičius < 0,5 × 109 /l buvo nustatytas < 1 % pacientų, kurie vartojo placebo, ir 6 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Limfocitų skaičius < 0,2 × 109 /l buvo nustatytas 1 pacientui, kuris buvo gydomas dimetilfumaratu, ir nė vienam placebo vartojusiam pacientui. Klinikinių tyrimų metu (tiek kontroliuojamų, tiek nekontroliuojamų) 41 % dimetilfumaratu gydytų pacientų buvo limfopenija (šių tyrimų metu apibrėžta kaip < 0,91 × 109 /l). Nesunki limfopenija (nuo ≥ 0,8 × 109 /l iki < 0,91 x 109 /l) buvo nustatyta 28 % pacientų; vidutinio sunkumo limfopenija (nuo ≥ 0,5 × 109 /l iki < 0,8 × 109 /l), besitęsianti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 11 % pacientų; sunki limfopenija (< 0,5 × 109 /l), besitęsianti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 2 % pacientų. Sunkios limfopenijos grupėje, tęsiant gydymą, didžioji dalis limfocitų rodmenų išliko < 0,5 × 109 /l. Be to, nekontroliuojamajame, perspektyviniame poregistraciniame tyrime 48-ąją gydymo dimetilfumaratu savaitę (n = 185) CD4+ T ląstelių skaičiaus vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,2 × 109 /l iki < 0,4 × 109 /l) arba sunkus (< 0,2 × 109 /l) sumažėjimas nustatytas atitinkamai iki 37 % arba 6 % pacientų, o CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo dažniau: iki 59 % pacientų sumažėjo iki < 0,2 × 109/l ir 25 % pacientų – iki < 0,1 × 109 /l. Kontroliuojamuose ir nekontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose gydymą dimetilfumaratu nutraukusieji pacientai, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei ANR, buvo stebimi, kol jų limfocitų skaičius neatsistatydavo iki ANR (žr. 5.1 skyrių). Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) Vartojant dimetilfumarato gauta pranešimų apie Džono-Kaningemo viruso (John Cunningham virus, JCV) infekcijų, sukeliančių PDL, atvejus (žr. 4.4 skyrių). PDL gali būti mirtina arba sukelti sunkų neįgalumą. Vieno iš klinikinių tyrimų metu 1 dimetilfumarato vartojusiam pacientui, kuriam buvo nustatyta užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius 3,5 metų laikotarpiu dažniausiai buvo < 0,5 × 109 /l), išsivystė PDL, kuri baigėsi mirtimi. Pateikus vaistinį preparatą į rinką, PDL taip pat pasireiškė esant vidutinio sunkumo ir nesunkiai limfopenijai (nuo > 0,5 × 109 /l iki < ANR, kaip apibrėžia vietinės laboratorijos normos intervalo ribos). Keliais PDL atvejais PDL diagnozės patvirtinimo metu nustačius T ląstelių pogrupius, buvo nustatyta, kad CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo iki < 0,1 × 109 /l, o CD4+ T ląstelių skaičiaus sumažėjimas buvo kintamas (nuo < 0,05 iki 0,5 × 109 /l) ir labiau koreliavo su bendru limfopenijos sunkumu (nuo < 0,5 x 109 /l iki < ANR). Todėl šių pacientų CD4+ / CD8+ santykis padidėjo. Atrodo, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija vartojant dimetilfumarato didina PDL riziką. Vis dėlto PDL taip pat pasireiškė pacientams, kuriems buvo nesunki limfopenija. Be to, dauguma PDL atvejų po vaistinio preparato pateikimo į rinką pasireiškė > 50 metų pacientams. Juostinės pūslelinės infekcijos Buvo gauta pranešimų apie juostinės pūslelinės infekciją vartojant dimetilfumarato. Ilgalaikio tęstinio tyrimo metu , kuriame buvo gydomi 1 736 IS sergantys pacientai, , maždaug 5 % pasireiškė vienas ar daugiau juostinės pūslelinės atvejų, iš kurių 42 % buvo nesunkūs, 55 % buvo vidutinio sunkumo ir 3 % buvo sunkūs. Laikas iki pasireiškimo po pirmosios dimetilfumarato dozės suvartojimo buvo nuo maždaug 3 mėnesių iki 10 metų. Keturiems pacientams nustatyti sunkūs reiškiniai, visi jie praėjo. Daugelio tiriamųjų, įskaitant kuriems pasireiškė sunki juostinės pūslelinės infekcija, limfocitų skaičius buvo didesnis nei apatinė normos riba. Daugumai tiriamųjų, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei ANR, limfopenija buvo įvertinta kaip vidutinio sunkumo arba sunki. Po vaistinio preparato patekimo į rinką dauguma juostinės pūslelinės infekcijos atvejų buvo nesunkūs ir gydymo eigoje išnyko. Yra nedaug duomenų apie absoliutų limfocitų skaičių (ALS) pacientams, kuriems po vaistinio preparato patekimo į rinką pasireiškė juostinės pūslelinės infekcija. Tačiau pranešimuose nurodyta, kad daugeliui pacientų pasireiškė vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,5 × 109 /l iki ≤ 0,8 × 109 /l) arba sunki (nuo < 0,5 × 109 /l iki 0,2 × 109/l) limfopenija (žr. 4.4 skyrių). Laboratorinių tyrimų pokyčiai Placebu kontroliuojamų tyrimų duomenimis, ketonų šlapime (1+ ar daugiau) dažniau nustatyta dimetilfumaratu gydytiems pacientams (45 %) nei pacientams, kurie vartojo placebo (10 %). Klinikinių tyrimų metu nepageidaujamų klinikinių pasekmių nebuvo nustatyta. Nustatyta, kad dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginus su pacientais, kurie vartojo placebo, sumažėjo 1,25-dihidroksivitamino D koncentracija (procentinio sumažėjimo po 2 metų, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 25 % ir 15 %), o parathormono (PTH) koncentracija padidėjo (procentinio padidėjimo po 2 metų, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 29 % ir 15 %). Vidutinės šių dviejų rodiklių reikšmės išliko normos ribose. Pirmaisiais 2 gydymo mėnesiais pastebėtas laikinas vidutinio eozinofilų kiekio padidėjimas. Vaikų populiacija Atliekant 96 savaičių trukmės atvirąjį, atsitiktinių imčių, veikliuoju preparatu kontroliuojamąjį tyrimą, kuriame dalyvavo RRIS sergantys vaikų populiacijos pacientai nuo 10 iki mažiau kaip 13 metų (n = 7) ir nuo 13 metų iki mažiau nei 18 metų (n = 71), vaistinio preparato buvo gydomi skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 paras, paskui po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį. Saugumo savybių duomenys vaikams buvo panašūs į anksčiau stebėtus suaugusiems pacientams. Vaikų klinikinių tyrimų planas skyrėsi nuo suaugusiųjų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų. Todėl negalima paneigti klinikinių tyrimų plano įtakos skaitmeniniams nepageidaujamų reakcijų skirtumams vaikų ir suaugusiųjų populiacijose. Virškinimo trakto sutrikimai, taip pat kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai bei nepageidaujami galvos skausmo ir dismenorėjos reiškiniai dažniau nustatyti (≥ 10 %) vaikų populiacijai nei suaugusiųjų populiacijai. Šie nepageidaujami reiškiniai nustatyti tokiai procentinei daliai vaikų populiacijos pacientų: galvos skausmas pasireiškė 28 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 36 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a; virškinimo trakto sutrikimai pasireiškė 74 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 31 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Iš jų vartojant dimetilfumarato dažniausiai pasireiškė pilvo skausmas ir vėmimas kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai pasireiškė 32 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 11 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Iš jų vartojant dimetilfumarato dažniausiai buvo pranešta apie burnos ir ryklės skausmą bei kosulį; dismenorėja pasireiškė 17 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 7 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Atliekant mažos apimties 24 savaičių atvirąjį, nekontroliuojamąjį tyrimą, kuriame buvo tiriami RRIS sergantys vaikai nuo 13 iki 17 metų (vaistinio preparato skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 paras, paskui po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį; saugumo populiacija, n = 22), po kurio buvo atliktas 96 savaičių trukmės tęstinis tyrimas (skiriant po 240 mg du kartus per parą; n = 20), saugumo savybių duomenys buvo panašūs į duomenis, nustatytus suaugusiesiems pacientams. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.