Femsira

Gydymas turi būti pradedamas prižiūrint gydytojui, turinčiam išsėtinės sklerozės gydymo patirties. Dozavimas Pradinė dozė yra po 120 mg du kartus per parą. Po 7 parų dozė turi būti didinama iki rekomenduojamos palaikomosios dozės, t. y. po 240 mg du kartus per parą (žr. 4.4 skyrių). Jeigu pacientas praleido dozę, dvigubos dozės vartoti negalima. Praleistą dozę pacientas gali suvartoti tik tuo atveju, jei iki kitos dozės vartojimo liko bent 4 valandos. Priešingu atveju pacientas turi palaukti, kol ateis laikas išgerti kitą įprastą dozę. Laikinas dozės sumažinimas iki po 120 mg du kartus per parą gali sumažinti staigaus paraudimo ir nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų riziką. Per 1 mėnesį turi būti atnaujintas rekomenduojamos palaikomosios dozės, t. y. po 240 mg du kartus per parą, vartojimas. Femsira turi būti vartojamas valgio metu (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems gali pasireikšti staigus paraudimas ar nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų, šio vaistinio preparato vartojimas su maistu gali pagerinti toleravimą (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams 55 metų ir vyresnių pacientų į klinikinius dimetilfumarato tyrimus buvo įtraukta nedaug ir juose nedalyvavo pakankamas 65 metų ir vyresnių pacientų skaičius, kad būtų galima nustatyti, ar jų organizmo atsakas skiriasi nuo jaunesnių pacientų atsako (žr. 5.2 skyrių). Remiantis veikliosios medžiagos veikimo mechanizmu, teorinių priežasčių, dėl kurių senyviems pacientams reikėtų koreguoti dozę, nėra. Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija sutrikusi Dimetilfumarato poveikis pacientams, kurių inkstų arba kepenų funkcija yra sutrikusi, netirtas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Gydant pacientus, kuriems yra sunkus inkstų arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, būtina imtis atsargumo priemonių (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Dozavimas suaugusiesiems bei 13 metų ir vyresniems vaikams yra toks pat. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose. Duomenų apie vartojimą 10-12 metų vaikams yra nedaug. Dimetilfumarato saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 10 metų vaikams dar neištirti. Vartojimo metodas Femsira skirtas vartoti per burną. Kapsulę reikia nuryti sveiką. Kapsulės ar jos turinio negalima smulkinti, dalyti, tirpinti, čiulpti ar kramtyti, nes enterinė mini tablečių (kurios yra kapsulėje) plėvelė saugo žarnyną nuo sudirginimo.

Kraujo ir laboratoriniai tyrimai Klinikinių tyrimų metu pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, buvo nustatyta laboratorinių inkstų tyrimų rodmenų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Klinikinė šių pokyčių reikšmė nežinoma. Inkstų funkcijos rodmenis (pvz., kreatinino koncentraciją, šlapalo koncentraciją kraujyje ir šlapimo tyrimą) rekomenduojama ištirti prieš pradedant gydymą, praėjus 3 bei 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir po to kas 6-12 mėnesių bei pagal klinikinį poreikį. Gydymas dimetilfumaratu gali sukelti kepenų pažaidą, įskaitant kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą (≥ 3kartus viršijantį viršutinę normos ribą [VNR]) ir bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimą (≥ 2 kartus viršijantį VNR). Pokyčiai gali pasireikšti iš karto, po kelių savaičių arba vėliau. Pastebėta, kad nutraukus gydymą nepageidaujamos reakcijos išnyko. Aminotransferazių (pvz., alanino aminotransferazės [ALT], aspartato aminotransferazės [AST]) aktyvumo ir bendrojo bilirubino koncentracijos kraujo serume rodmenis rekomenduojama ištirti prieš pradedant gydymą ir gydymo metu pagal klinikinį poreikį. Pacientams, kurie buvo gydyti dimetilfumaratu, gali pasireikšti limfopenija (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą dimetilfumaratu būtina atlikti bendrą kraujo tyrimą, įskaitant limfocitų skaičiaus nustatymą. Jei nustatoma, kad limfocitų skaičius yra mažesnis nei normos riba, prieš pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtina nuodugniai įvertinti galimas priežastis. Dimetilfumarato poveikis pacientams, kurių limfocitų skaičius kraujyje buvo mažas dar iki gydymo pradžios, nebuvo ištirtas, todėl gydant tokius pacientus būtina laikytis atsargumo priemonių. Dimetilfumaratu negalima pradėti gydyti pacientų, kuriems yra sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l). Pradėjus gydymą, bendrą kraujo tyrimą, įskaitant limfocitų skaičiaus nustatymą, būtina atlikti kas 3 mėnesius. Pacientus, kuriems yra limfopenija, rekomenduojama atidžiau stebėti dėl padidėjusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) rizikos. Dimetilfumarato vartojimas turi būti nutrauktas pacientams, kuriems yra užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l), išliekanti ilgiau nei 6 mėnesius. Pacientams, kuriems išliekantis vidutinio sunkumo absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimas nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l, besitęsiantis ilgiau nei 6 mėnesius, turi būti iš naujo įvertintas gydymo dimetilfumaratu naudos ir rizikos santykis. Pacientams, kurių limfocitų skaičius yra mažesnis nei apatinė normos riba (ANR) remiantis vietinės laboratorijos referentinėmis ribomis, rekomenduojama reguliariai stebėti absoliutų limfocitų skaičių. Turi būti atsižvelgta į papildomus veiksnius, kurie gali dar labiau didinti individualią PDL riziką (žr. tolesnį poskyrį apie PDL). Limfocitų skaičių būtina stebėti tol, kol jis tampa normalus (žr. 5.1 skyrių). Kai trombocitų skaičius tampa normalus ir nėra alternatyvių gydymo galimybių, sprendimas, ar atnaujinti gydymą dimetilfumaratu po to, kai jis buvo nutrauktas, turi būti paremtas klinikine nuomone. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) Prieš pradedant gydymą dimetilfumaratu, būtina turėti referentinę MRT (paprastai atliktą paskutiniųjų 3 mėnesių laikotarpiu). Tolesnių MRT skenavimo procedūrų poreikis turi būti svarstomas atsižvelgiant į nacionalines ir vietines rekomendacijas. MRT gali būti svarstoma kaip atidesnio pacientų, kuriems, manoma, yra didesnė PDL pasireiškimo rizika, stebėjimo proceso dalis. Jei kliniškai įtariama, kad yra PDL, diagnostikos tikslais būtina nedelsiant atlikti MRT tyrimą. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) Buvo pranešta apie PDL atvejus dimetilfumaratu gydytiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). PDL yra oportunistinė infekcija, kurią sukelia Džono-Kaningemo virusas (angl. John-Cunningham virus, JCV) ir kuri gali būti mirtina arba sukelti sunkią negalią. PDL atvejų vartojant dimetilfumarato ir kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra fumaratų, buvo pacientams, kuriems buvo limfopenija (limfocitų skaičius mažesnis nei ANR). Gauta duomenų, kad užsitęsusi vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija didina PDL riziką vartojant dimetilfumarato, tačiau rizikos negalima paneigti ir pacientams, kuriems yra lengva limfopenija. Papildomi veiksniai, kurie gali prisidėti prie padidėjusios PDL rizikos esant limfopenijai, yra: gydymo dimetilfumaratu trukmė. PDL atvejai pasireiškė po maždaug 1-5 gydymo metų, nors tikslus ryšis su gydymo trukme nėra žinomas; labai sumažėjęs CD4+ ir ypač CD8+ T ląstelių skaičius, nes šios ląstelės yra svarbios imunologinei apsaugai (žr. 4.8 skyrių); ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais (žr. toliau). Gydytojai turi įvertinti savo pacientus, kad nustatytų, ar simptomai rodo neurologinę disfunkciją ir, jei taip, ar šie simptomai yra būdingi IS, ar galbūt rodo PDL. Pasireiškus pirmajam PDL būdingam požymiui arba simptomui, būtina nutraukti gydymą dimetilfumaratu ir atlikti atitinkamus diagnostinius įvertinimus, įskaitant JCV DNR nustatymą smegenų skystyje kiekybiniu polimerazės grandinės reakcijos (PGR) metodu. PDL simptomai gali būti panašūs į IS paūmėjimo simptomus. Būdingi su PDL susiję simptomai yra įvairūs, progresuojantys per kelias dienas ar savaites; jie apima progresuojantį silpnumą vienoje kūno pusėje arba galūnių nerangumą, regos sutrikimą ir mąstymo, atminties bei orientacijos pokyčius, sukeliančius sumišimą ir asmenybės pokyčius. Gydytojai turi ypač atidžiai stebėti, ar neatsiranda PDL rodančių simptomų, kurių pacientas gali nepastebėti. Pacientams taip pat reikia rekomenduoti informuoti savo partnerį ar globėjus apie savo gydymą, nes jie gali pastebėti simptomus, kurių pats pacientas nepastebi. PDL gali pasireikšti tik esant JCV infekcijai. Reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV tyrimo kraujo serume tikslumui dimetilfumaratu gydytiems pacientams netirta. Taip pat reikia atkreipti dėmesį į tai, kad neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimas (esant normaliam limfocitų skaičiui) nepaneigia JCV infekcijos galimybės. Jeigu pacientui pasireiškia PDL, dimetilfumarato vartojimą reikia nutraukti visam laikui. Ankstesnis imunosupresinis arba imunomoduliacinis gydymas Tyrimų, skirtų dimetilfumarato veiksmingumui ir saugumui įvertinti, kai pacientams gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistiniais preparatais buvo keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, neatlikta. Yra galima anksčiau taikyto imunosupresinio gydymo įtaka PDL vystymuisi dimetilfumaratu gydomiems pacientams. PDL atvejų pasireiškė pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi natalizumabu (jo PDL pasireiškimo riziką keliantis poveikis yra nustatytas). Gydytojai turi žinoti, kad jei PDL pasireiškia neseniai nutraukus natalizumabo vartojimą, limfopenijos gali nebūti. Be to, dauguma patvirtintų PDL atvejų vartojant dimetilfumarato pasireiškė pacientams, kuriems anksčiau buvo taikytas imunomoduliacinis gydymas. Jeigu pacientams kitoks ligą modifikuojantis gydymas keičiamas į gydymą dimetilfumaratu, būtina atsižvelgti į kitų vaistinių preparatų pusinės eliminacijos laiką ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta adityvaus imuninio poveikio, tuo pat metu sumažinant IS reaktyvacijos riziką. Prieš skiriant dimetilfumarato ir reguliariai gydymo metu rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą (žr. ankstesnį poskyrį „Kraujo ir laboratoriniai tyrimai“). Sunkus inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas Dimetilfumarato poveikis pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas, todėl gydant tokius pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.2 skyrių). Sunki aktyvi virškinimo trakto liga Dimetilfumarato poveikis pacientams, sergantiems sunkia aktyvia virškinimo trakto liga, netirtas, todėl gydant tokius pacientus būtina laikytis atsargumo priemonių. Staigus paraudimas Klinikinių tyrimų metu staigus paraudimas pasireiškė 34 % dimetifumaratu gydytų pacientų. Daugumai pacientų pasireiškęs staigus paraudimas buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenys rodo, kad su dimetilfumaratu susijusį staigų paraudimą tikėtinai sukelia prostaglandinas. Trumpas gydymo ne enterine plėvele dengtomis acetilsalicilo rūgšties 75 mg tabletėmis kursas gali būti naudingas pacientams, kuriems pasireiškia netoleruojamas staigus paraudimas (žr. 4.5 skyrių). Dviejų tyrimų su sveikais savanoriais metu vaistinio preparato vartojimo laikotarpiu staigus paraudimas suretėjo ir palengvėjo. Klinikinių tyrimų metu 3 pacientams iš 2560 dimetilfumaratu gydytų pacientų pasireiškė sunkūs staigaus paraudimo simptomai, kurie galimai buvo padidėjusio jautrumo arba anafilaktoidinės reakcijos išraiška. Tokie reiškiniai nebuvo pavojingi gyvybei, tačiau pacientus reikėjo hospitalizuoti. Vaistinį preparatą skiriantys gydytojai ir pacientai turi žinoti apie tokią galimybę pasireiškus sunkiai staigaus paraudimo reakcijai (žr. 4.2, 4.5 ir 4.8 skyrius). Anafilaksinės reakcijos Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie anafilaksinės/anafilaktoidinės reakcijos atvejus po dimetilfumarato pavartojimo. Galimi simptomai yra dusulys, hipoksija, hipotenzija, angioneurozinė edema, išbėrimas arba dilgėlinė. Dimetilfumarato sukeltos anafilaksijos mechanizmas nėra žinomas. Reakcijos paprastai pasireiškia po pirmosios dozės pavartojimo, tačiau taip pat gali pasireikšti bet kada gydymo metu ir gali būti sunkios bei pavojingos gyvybei. Pacientams reikia nurodyti nutraukti dimetilfumarato vartojimą ir kreiptis skubios medicininės pagalbos, jei pasireiškė anafilaksijos požymių arba simptomų. Gydymo atnaujinti negalima (žr. 4.8 skyrių). Infekcijos III fazės placebu kontroliuotuose tyrimuose infekcijų dažnis (60 % palyginti su 58 %) ir sunkių infekcijų dažnis (2 % palyginti su 2 %) pacientams, kuriems buvo skiriamas atitinkamai dimetilfumaratas arba placebas, buvo panašus. Vis dėlto, atsižvelgiant į imunomoduliacines dimetilfumarato savybes (žr. 5.1 skyrių), jei pacientui pasireiškia sunki infekcija, būtina apsvarstyti laikiną gydymo dimetilfumaratu nutraukimą ir, prieš atnaujinant gydymą, pakartotinai įvertinti naudą bei riziką. Dimetilfumarato vartojantiems pacientams turi būti nurodyta gydytojui pranešti apie infekcijos simptomus. Pacientų, kuriems yra sunki infekcija, gydymo dimetilfumaratu negalima pradėti tol, kol infekcija (-os) nebus išgydyta (-os). Sunkių infekcijų dažnis pacientams, kurių limfocitų skaičius buvo < 0,8 × 109/l arba < 0,5 × 109/l, nebuvo didesnis (žr. 4.8 skyrių). Jei gydymas tęsiamas esant vidutinio sunkumo arba sunkiai ilgalaikei limfopenijai, oportunistinės infekcijos, įskaitant PDL, rizikos paneigti negalima (žr. 4.4 skyriaus poskyrį apie PDL). Juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) infekcijos Vartojant dimetilfumarato buvo juosiančiosios pūslelinės atvejų. Dauguma atvejų buvo nesunkūs, tačiau buvo pranešta apie sunkius atvejus, įskaitant išplitusią juosiančiąją pūslelinę, juosiančiosios pūslelinės sukeltą akių ligą, juosiančiosios pūslelinės sukeltą ausų ligą, juosiančiosios pūslelinės neurologinę infekciją, juosiančiosios pūslelinės sukeltą meningoencefalitą ir juosiančiosios pūslelinės sukeltą meningomielitą. Toks poveikis gali pasireikšti bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Dimetilfumatrato vartojančius pacientus reikia stebėti, ar neatsiranda juosiančiosios pūslelinės požymių ir simptomų, ypač jei pranešta apie kartu esančią limfocitopeniją. Pasireiškus juosiančiajai pūslelinei, turi būti taikomas atitinkamas juosiančiosios pūslelinės gydymas. Reikia apsvarstyti gydymo dimetilfumatatu sustabdymą pacientams, kuriems yra sunkių infekcijų, kol infekcija bus išgydyta (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžia Gydymą dimetilfumaratu reikia pradėti palaipsniui, kad sumažėtų staigaus ir nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų pasireiškimo rizika (žr. 4.2 skyrių). Fankoni (Fanconi) sindromas Buvo pranešta apie Fankoni sindromo atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinį preparatą, kurio sudėtyje yra dimetilfumarato kartu su kitais fumaro rūgšties esteriais. Ankstyva Fankoni sindromo diagnozė ir gydymo dimetilfumaratu nutraukimas yra svarbūs siekiant išvengti inkstų funkcijos sutrikimo ir osteomaliacijos pasireiškimo, nes sindromas paprastai būna laikinas. Svarbiausi požymiai yra proteinurija, gliukozurija (kai gliukozės koncentracija kraujyje yra normali), hiperaminoacidurija ir fosfaturija (gali būti kartu su hipofosfatemija). Progresavimas gali pasireikšti tokiais simptomais, kaip poliurija, polidipsija ir proksimalinių raumenų silpnumas. Retais atvejais gali pasireikšti hipofosfateminė osteomaliacija su nelokalizuotu kaulų skausmu, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujo serume ir stresiniai lūžiai. Svarbu, kad Fankoni sindromas gali pasireikšti be padidėjusios kreatinino koncentracijos ar mažo glomerulų filtracijos greičio. Jeigu simptomai yra neaiškūs, reikia apsvarstyti Fankoni sindromo galimybę ir atlikti atitinkamus tyrimus. Vaikų populiacija Saugumo savybės vaikams yra kokybiškai panašios į suaugusiesiems nustatytas savybes, todėl įspėjimai ir atsargumo priemonės taikomos ir vaikams. Kiekybiniai saugumo savybių skirtumai pateikiami 4.8 skyriuje. Ilgalaikis dimetilfumarato saugumas vaikų populiacijoje dar neištirtas.

Saugumo duomenų santrauka Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 10 %), pasireiškusios dimetilfumarato vartojusiems pacientams, buvo paraudimas ir virškinimo trakto reiškiniai (t. y. viduriavimas, pykinimas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas). Nustatyta tendencija, kad paraudimas ir virškinimo trakto reiškiniai dažniausiai atsiranda gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems pasireiškia paraudimas ir atsiranda virškinimo trakto reiškiniai, toks poveikis gali protarpiais kartotis visu gydymo dimetilfumaratu laikotarpiu. Dažniausia pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (kurių dažnis > 1 %), pasireiškusios dimetilfumarato vartojusiems pacientams, dėl kurių reikėjo nutraukti vaistinio preparato vartojimą, buvo paraudimas (3 % atvejų) ir virškinimo trakto reiškiniai (4 % atvejų). Placebu kontroliuotų ir nekontroliuotų klinikinių tyrimų metu iš viso 2513 pacientų buvo gydomi dimetilfumaratu laikotarpiu iki 12 metų, bendra vaistinio preparato ekspozicija atitiko 11318 asmens metų. Iš viso 1169 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 5 metus ir 426 pacientai buvo gydomi dimetilfumaratu mažiausiai 10 metų. Nekontroliuotų ir placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu gauti duomenys yra panašūs. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamos reakcijos, duomenų apie kurias gauta klinikinių tyrimų metu, poregistracinių saugumo tyrimų metu ir remiantis spontaniniais pranešimais, yra nurodytos toliau pateiktoje lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos nurodant MedDRA klasifikacijos rekomenduojamus terminus pagal MedDRA organų sistemų klases. Toliau pateiktų nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: Labai dažnas (≥ 1/10) Dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) Nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100) Retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) Labai retas (< 1/10 000) Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis) 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, duomenų apie kurias gauta klinikinių tyrimų metu, poregistracinių saugumo tyrimų metu ir remiantis spontaniniais pranešimais MedDRA organų sistemų klasė | Nepageidaujama reakcija | Dažnio kategorija Infekcijos ir infestacijos | Gastroenteritas | Dažnas Infekcijos ir infestacijos | Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | Juosiančioji pūslelinė (herpes zoster) | Dažnis nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Limfopenija | Dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Leukopenija | Dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Trombocitopenija | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Padidėjęs jautrumas | Nedažnas Imuninės sistemos sutrikimai | Anafilaksija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Dusulys | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Hipoksija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Hipotenzija | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Angioneurozinė edema | Dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Deginimo pojūtis | Dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Paraudimas | Labai dažnas Kraujagyslių sutrikimai | Karščio pylimas | Dažnas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Rinorėja | Dažnis nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Pykinimas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Viršutinės pilvo dalies skausmas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Pilvo skausmas | Labai dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Vėmimas | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Dispepsija | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Gastritas | Dažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas | Dažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Dažnis nežinomas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Niežėjimas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Išbėrimas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Eritema | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Alopecija | Dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Proteinurija | Dažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščio pojūtis | Dažnas Tyrimai | Ketonai šlapime | Labai dažnas Tyrimai | Albuminas šlapime | Dažnas Tyrimai | Sumažėjęs leukocitų skaičius | Dažnas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Paraudimas Placebu kontroliuotų tyrimų duomenimis, paraudimas (34 %, palyginti su 4 %) ir karščio pylimas (7 %, palyginti su 2 %) dimetilfumaratu gydytiems pacientams pasireiškė dažniau nei placebą vartojusiems pacientams. Paraudimas dažniausiai apibūdinamas kaip paraudimas arba karščio pylimas, tačiau gali apimti ir kitus sutrikimus (pvz., šilumos pojūtį, raudonumą, niežulį ir deginimo pojūtį). Paraudimas dažniausiai pasireikšdavo ankstyvuoju gydymo laikotarpiu (ypač pirmąjį mėnesį), o tiems pacientams, kuriems pasireiškia paraudimas, toks poveikis gali protarpiais kartotis visą gydymo dimetilfumaratu laikotarpį. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė paraudimas, jis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Iš viso 3 % pacientų, gydytų dimetilfumaratu, nutraukė gydymą dėl paraudimo. Sunkus paraudimas, kuris gali apibūdinamas kaip išplitęs paraudimas, išbėrimas ir (arba) niežulys, pastebėtas mažiau kaip 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius). Virškinimo trakto sutrikimai Virškinimo trakto reiškinių (pvz., viduriavimo [14 %, palyginti su 10 %], pykinimo [12 %, palyginti su 9 %], viršutinės pilvo dalies skausmo [10 %, palyginti su 6 %], pilvo skausmo (9 %, palyginti su 4 %], vėmimo [8 %, palyginti su 5 %] ir dispepsijos [5 %, palyginti su 3 %]) dažnis buvo atitinkamai didesnis dimetilfumaratu gydytų pacientų grupėje, palyginti su placebo vartojusių pacientų grupe. Nustatyta tendencija, kad virškinimo trakto reiškiniai dažniausiai atsiranda gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems pasireiškia paraudimas, toks poveikis gali protarpiais kartotis visu gydymo dimetilfumaratu laikotarpiu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė virškinimo trakto reiškinių, jie buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Keturi procentai (4 %) dimetilfumarato vartojusių pacientų nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto reiškinių. Sunkių virškinimo trakto reiškinių atvejų, įskaitant gastroenteritą ir gastritą, atsirado 1 % dimetilfumaratu gydytų pacientų (žr. 4.2 skyrių). Kepenų funkcija Remiantis placebu kontroliuotų tyrimų duomenimis, daugumai pacientų, kuriems padidėjo kepenų transaminazių aktyvumas, šis aktyvumas viršija viršutinę normos ribą (VNR) < 3 kartus. Kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginti su placebo vartojusiais pacientais, daugiausia pasireiškė pirmaisiais 6 gydymo mėnesiais. Padidėjęs alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės aktyvumas, ≥ 3 kartus viršijantis VNR, nustatytas atitinkamai 5 % ir 2 % pacientų, kurie vartojo placebo, bei 6 % ir 2 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Gydymo nutraukimo dėl padidėjusio kepenų transaminazių aktyvumo dažnis buvo < 1 % ir tiek dimetilfumarato, tiek placebo vartojusių pacientų grupėse buvo panašus. Atvejų, kai transaminazių aktyvumas viršija VNR ≥ 3 kartus ir kartu bendrojo bilirubino koncentracija viršija VNR > 2 kartus, placebu kontroliuotų tyrimų metu nenustatyta. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešta apie padidėjusio kepenų fermentų aktyvumo ir vaistinio preparato sukeltos kepenų pažaidos atvejus (kai transaminazių aktyvumas viršijo VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino koncentracija viršijo VNR > 2 kartus) pavartojus dimetilfumarato, toks poveikis išnyko nutraukus gydymą. Limfopenija Placebu kontroliuotų tyrimų metu daugumai pacientų (> 98 %) limfocitų skaičius prieš pradedant gydymą buvo normalus. Pradėjus gydymą dimetilfumaratu vidutinis limfocitų skaičius per pirmuosius metus sumažėjo, o vėliau stabilizavosi. Vidutiniškai limfocitų skaičius sumažėjo maždaug 30 %, palyginti su pradiniu rodmeniu. Limfocitų skaičiaus vidurkis ir mediana išliko normos ribose. Limfocitų skaičius < 0,5 × 109/l buvo nustatytas < 1 % pacientų, kurie vartojo placebo, ir 6 % pacientų, kurie buvo gydomi dimetilfumaratu. Limfocitų skaičius < 0,2 × 109/l buvo nustatytas 1 pacientui, kuris buvo gydomas dimetilfumaratu, ir nė vienam placebo vartojusiam pacientui. Klinikinių tyrimų (tiek kontroliuotų, tiek nekontroliuotų) metu 41 % dimetilfumaratu gydytų pacientų pasireiškė limfopenija (šių tyrimų metu apibrėžta kaip < 0,91 × 109/l). Lengva limfopenija (nuo ≥ 0,8 × 109/l iki < 0,91 x 109/l) buvo nustatyta 28 % pacientų; vidutinio sunkumo limfopenija (nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l), išliekanti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 11 % pacientų; sunki limfopenija (< 0,5 × 109/l), išliekanti mažiausiai šešis mėnesius, buvo nustatyta 2 % pacientų. Sunkios limfopenijos grupėje, tęsiant gydymą, didžiajai daliai pacientų limfocitų skaičius išliko < 0,5 × 109/l. Be to, perspektyvinio poregistracinio tyrimo be kontrolinės grupės metu 48-ąją gydymo dimetilfumaratu savaitę (n=185) CD4+ T ląstelių skaičiaus vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,2 × 109/l iki < 0,4 × 109/l) arba sunkus (< 0,2 × 109/l) sumažėjimas nustatytas atitinkamai iki 37 % arba 6 % pacientų, o CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo dažniau: iki 59 % pacientų sumažėjo iki < 0,2 × 109/l ir 25 % pacientų – iki < 0,1 × 109/l. Kontroliuojamų ir nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gydymą dimetilfumaratu nutraukusiems pacientams, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei apatinė normos riba (ANR), buvo stebima, ar jų limfocitų skaičius neatsistatė iki ANR rodmens (žr. 5.1 skyrių). Infekcijos, įskaitant PDL ir oportunistines infekcijas Gauta pranešimų apie Džono-Kaningemo viruso (John Cunningham virus, JCV) infekcijos, sukeliančios progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL), atvejus vartojant dimetilfumarato (žr. 4.4 skyrių). PDL gali būti mirtina arba sukelti sunkią negalią. Vieno iš klinikinių tyrimų metu vienam dimetilfumarato vartojusiam pacientui, kuriam buvo nustatyta užsitęsusi sunki limfopenija (limfocitų skaičius 3,5 metų laikotarpiu dažniausiai buvo < 0,5 × 109/l), pasireiškė PDL, kuri buvo mirtina. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką PDL pasireiškė ir esant vidutinio sunkumo ir nesunkiai limfopenijai (nuo > 0,5 × 109/l iki < ANR, remiantis vietinės laboratorijos referentinėmis ribomis). Keliais PDL atvejais PDL diagnozės patvirtinimo metu nustačius T ląstelių pogrupius, buvo rasta, kad CD8+ T ląstelių skaičius sumažėjo iki < 0,1 × 109/l, o CD4+ T ląstelių skaičiaus sumažėjimas buvo įvairus (nuo < 0,05 iki 0,5 × 109/l) ir labiau koreliavo su bendru limfopenijos sunkumu (nuo < 0,5 x 109/l iki < ANR). Dėl to šių pacientų CD4+ / CD8+ santykis padidėjo. Gauta duomenų, kad ilgalaikė vidutinio sunkumo arba sunki limfopenija vartojant dimetilfumarato didina PDL riziką, tačiau PDL taip pat pasireiškė pacientams, kuriems buvo nesunki limfopenija. Be to, po vaistinio preparato pateikimo į rinką dauguma PDL atvejų pasireiškė > 50 metų pacientams. Buvo gauta pranešimų apie juosiančiosios pūslelinės infekciją vartojant dimetilfumarato. Tebevykstančio ilgalaikio tęstinio tyrimo, kuriame 1736 IS sergantys pacientai yra gydomi dimetilfumaratu, metu maždaug 5 % tiriamųjų pasireiškė vienas ar daugiau juosiančiosios pūslelinės epizodų, dauguma jų buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo. Daugumos tiriamųjų, įskaitant tuos, kuriems pasireiškė sunki juosiančiosios pūslelinės infekcija, limfocitų skaičius buvo didesnis nei apatinė normos riba. Daugumos tiriamųjų, kurių limfocitų skaičius buvo mažesnis nei ANR, limfopenija buvo įvertinta kaip vidutinio sunkumo arba sunki. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką dauguma juosiančiosios pūslelinės infekcijos atvejų buvo nesunkūs ir tęsiant gydymą išnyko. Turima nedaug duomenų apie absoliutų limfocitų skaičių (ALS) pacientams, kuriems juosiančiosios pūslelinės infekcija pasireiškė po vaistinio preparato patekimo į rinką. Vis dėlto daugumai pacientų, apie kuriuos gauta pranešimų, pasireiškė vidutinio sunkumo (nuo ≥ 0,5 × 109/l iki < 0,8 × 109/l) arba sunki (nuo < 0,5 × 109/l iki 0,2 × 109/l) limfopenija (žr. 4.4 skyrių). Laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiai Placebu kontroliuotų tyrimų duomenimis, ketonų šlapime (1+ ar daugiau) dažniau nustatyta dimetilfumaratu gydytiems pacientams (45 %) nei pacientams, kurie vartojo placebo (10 %). Klinikinių tyrimų metu nepageidaujamų klinikinių pasekmių nebuvo nustatyta. Dimetilfumaratu gydytiems pacientams, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebo, sumažėjo 1,25-dihidroksivitamino D kiekis (procentinio sumažėjimo nuo pradinio rodmens po 2 metų mediana buvo atitinkamai 25 % ir 15 %), o parathormono (PTH) kiekis padidėjo (procentinio padidėjimo nuo pradinio rodmens po 2 metų mediana buvo atitinkamai 29 % ir 15 %). Vidutinės šių dviejų rodmenų reikšmės išliko normos ribose. Pirmaisiais 2 gydymo mėnesiais pastebėtas laikinas vidutinio eozinofilų skaičiaus padidėjimas. Vaikų populiacija 96 savaičių trukmės atviro, atsitiktinių imčių, veikliuoju preparatu kontroliuoto tyrimo, kuriame dalyvavo RRIS sergantys vaikai nuo 10 iki mažiau nei 18 metų amžiaus (vaistinio preparato skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 dienas, o po to po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį; tyrimo populiacija, n=78) metu gauti saugumo savybių duomenys vaikams buvo panašūs į anksčiau stebėtus suaugusiems pacientams. Vaikų klinikinių tyrimų planas skyrėsi nuo suaugusiųjų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų. Dėl to negalima paneigti klinikinių tyrimų plano įtakos į nepageidaujamų reakcijų skirtumus skaitine reikšme vaikų ir suaugusiųjų populiacijose. Vaikų populiacijoje dažniau nei suaugusiųjų populiacijoje (≥ 10 %) buvo pranešta apie šiuos nepageidaujamus reiškinius: galvos skausmas pasireiškė 28 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 36 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a; virškinimo trakto sutrikimai pasireiškė 74 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 31 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Iš jų vartojant dimetilfumarato dažniausiai buvo pranešta apie pilvo skausmą ir vėmimą; kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai pasireiškė 32 % dimetilfumaratu gydytų pacientų, palyginti su 11 % pacientų, gydytų interferonu beta-1a. Iš jų vartojant dimetilfumarato dažniausiai buvo pranešta apie burnos ir ryklės skausmą bei kosulį; dismenorėja pasireiškė 17 % dimetilfumaratu gydytų pacienčių, palyginti su 7 % pacienčių, gydytų interferonu beta-1a. Atliekant mažos apimties 24 savaičių atvirąjį, nekontroliuotą tyrimą, kuriame buvo tiriami RRIS sergantys 13-17 metų vaikai (vaistinio preparato skiriant po 120 mg du kartus per parą 7 dienas, o po to po 240 mg du kartus per parą likusį gydymo laikotarpį; saugumo populiacija, n=22), po kurio buvo atliktas 96 savaičių trukmės tęstinis tyrimas (skiriant po 240 mg du kartus per parą; saugumo populiacija n=20), gauti saugumo savybių duomenys buvo panašūs į duomenis, nustatytus suaugusiems pacientams. Duomenų apie 10-12 metų vaikus yra nedaug. Dimetilfumarato saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 10 metų vaikams dar neištirti. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).