Fludara

Dozavimas Rekomenduojamoji fludarabino fosfato tablečių dozė yra 40 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, geriama kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 dienos. Ši dozė atitinka iki 1,6 dydžio rekomenduojamos į veną leidžiamos fludarabino fosfato dozės (25 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą). Sekančioje lentelėje pateikiama nuoroda, kaip nustatyti, koks kiekis Fludara tablečių turi būti skiriamas. Kūno paviršiaus plotas (KPP) [m2 ] | Paskaičiuota bendra paros dozė, remiantis KPP (suapvalinta iki sveiko skaičiaus) [mg/per parą] | Tablečių skaičius per parą (bendra paros dozė) 0,75–0,88 | 30–35 | 3 (30 mg) 0,89–1,13 | 36–45 | 4 (40 mg) 1,14–1,38 | 46–55 | 5 (50 mg) 1,39–1,63 | 56–65 | 6 (60 mg) 1,64–1,88 | 66–75 | 7 (70 mg) 1,89–2,13 | 76–85 | 8 (80 mg) 2,14–2,38 | 86–95 | 9 (90 mg) 2,39–2,50 | 96–100 | 10 (100 mg) Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo sėkmės ir vaistinio preparato toleravimo. Fludara tabletėmis reikia gydyti tol, kol pasiekiami geriausi gydymo rezultatai (visiška ar dalinė remisija, dažniausiai po 6 gydymo ciklų), o po to gydymą nutraukti. Dozės koregavimas pirmo gydymo ciklo metu (gydymo Fludara pradžioje) nerekomenduojamas, išskyrus pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žiūrėti skyrių „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“). Pacientai, gydomi Fludara, turi būti atidžiai stebimi dėl reakcijos į gydymą ir toksiškumo. Individuali dozė turi būti rūpestingai parenkama atsižvelgiant į toksinį poveikį kraujodaros organų veiklai. Jeigu kito gydymo ciklo pradžioje ląstelių kiekis yra per mažas pradėti vartoti rekomenduojamą dozę ir yra akivaizdu, kad gydymas sukėlė mielosupresiją, planuotas gydymo ciklas turi būti atidėtas kol granuliocitų kiekis bus didesnis kaip 1,0 x 109/l ir trombocitų skaičius bus didesnis kaip 100 x 109/l. Gydymas turi būti atidėtas ne ilgiau nei dviems savaitėms. Jeigu granuliocitų ir trombocitų kiekis neatsistatė po atidėtų dviejų savaičių, dozė turi būti sumažinta taip, kaip nurodyta lentelėje žemiau. Granuliocitai ir (arba) trombocitai [109/L] | Granuliocitai ir (arba) trombocitai [109/L] | Fludarabino fosfato dozė 0,5–1,0 | 50–100 | 30 mg/m2/per dieną < 0,5 | < 50 | 20 mg/m2/per dieną Dozės nereikėtų mažinti, jei trombocitopenija yra susijusi su liga. Jei po dviejų gydymo ciklų nėra reakcijos į gydymą ir nėra toksinio poveikio kraujodaros organams jis nežymus, sekančių gydymo ciklų metu galima svarstyti dėl atsargaus fludarabino fosfato dozės didinimo. Tam tikrų grupių pacientai Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozes reikia keisti. Kai kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min., dozė mažinama iki 50 % ir dažnai tiriamas kraujas, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį. (žr. 4.4 skyrių). Fludara tabletėmis gydyti negalima, kai kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min. (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Duomenų apie pacientų, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymą Fludara nėra. Šios grupės pacientus gydyti Fludara reikia atsargiai ir tik tada, kai tikėtina gydymo nauda didesnė už galimą pavojų (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Fludara saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Todėl Fludara gydyti vaikų nerekomenduojama. Senyviems pacientams Kadangi duomenų apie senyvų žmonių (vyresnių nei 75 metų) gydymą Fludara yra nedaug, šiai pacientų grupei Fludara reikia skirti atsargiai. Vyresniems nei 65 metų pacientams turi būti matuojamas kreatinino klirensas (žr. poskyrį „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“ ir 4.4 skyrių). Vartojimo metodas Gydyti Fludara tabletėmis turi kvalifikuotas gydytojas, turintis piktybinių navikų gydymo patirties. Fludara tabletes galima gerti nevalgius arba valgio metu. Tabletę reikia nuryti visą, užgeriant vandeniu, jų negalima čiulpti ar laužyti. Atsargumo priemonės prieš ruošiant šį vaistinį preparatą Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Mielosupresija Kai kuriems Fludara gydomiems pacientams pasireiškė ryškus kaulų čiulpų slopinimas, pastebima anemija, trombocitopenija ir neutropenija. Fazės I tyrimo laikotarpiu gydant solidiniais navikais sergančius pacientus granulocitų skaičius labiausiai sumažėjo vidutiniškai po 13 dienų (nuo 3 iki 25 dienų), o trombocitų – po 16 dienų (nuo 2 iki 32 dienų). Daugumai pacientų jau iki gydymo buvo kraujo pokyčių (arba dėl pačios ligos, arba dėl ankstesnio mielosupresinio gydymo). Slopinamasis poveikis kaulų čiulpams gali sumuotis. Kadangi chemoterapijos sukelta mielosupresija dažnai yra laikina, skiriant fludarabino fosfatą reikia reguliariai tirti kraują. Fludarabino fosfatas yra stiprus antinavikinis vaistinis preparatas, todėl ir jo šalutinis toksinis poveikis gali būti labai ryškus. Šiuo vaistiniu preparatu gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimo hematologinio ir nehematologinio toksinio poveikio. Rekomenduojama periodiškai tirti periferinį kraują, kad būtų galima nustatyti anemijos, neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimą. Suaugusiems pacientams buvo stebėta keletas trijų atšakų kaulų čiulpų hipoplazijos ar aplazijos atvejų, sukeliančių pancitopeniją, kartais mirtį. Kliniškai reikšmingos citopenijos trukmė praneštuose atvejuose buvo maždaug nuo 2 mėnesių iki 1 metų. Šie epizodai pasitaikė ir anksčiau gydytiems ar negydytiems pacientams. Jei sprendžiama dėl kraujo kamieninių ląstelių tolimesnio mėginių paėmimo, su fludarabino fosfatu reikia elgtis atsargiai, kaip ir su kitomis citotoksinėmis medžiagomis. Autoimuniniai sutrikimai Gydant ar po gydymo Fludara yra pasitaikę gyvybei pavojingų ir net mirtinų autoimuninių reiškinių, (žr. 4.8 skyrių), nepriklausomai nuo to, ar anksčiau yra buvę autoimuninių reiškinių, ar ne, taip pat nuo Coombs mėginio rezultatų. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė hemolizinė anemija, iš naujo pradėjus gydyti Fludara, hemolizė pasikartojo. Gydomi Fludara pacientai turi būti atidžiai stebimi, ar nepasireiškia hemolizės požymiai. Jei pasireiškia hemolizė, gydymą Fludara reikia nutraukti. Autoimuninė hemolizinė anemija dažniausiai gydoma kraujo (apšvitinto, žr. žemiau) perpylimais ir adrenokortikoidiniais vaistiniais preparatais. Neurotoksinis poveikis Fludara ilgo gydymo poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas. Tačiau, kelių tyrimų duomenimis, palyginti ilgai – iki 26 gydymo kursų – gydomi pacientai rekomenduojamas intravenines dozes toleravo. Pacientai turi būti atidžiai stebimi ar neatsiranda neurologinių simptomų. Kai buvo tiriamas Fludara dozavimas, didelėmis intraveninėmis dozėmis gydomiems ūmine leukemija sergantiems pacientams pasireiškė sunkus neurotoksinis poveikis, net aklumas, koma, mirtis. Simptomai pasireikšdavo praėjus 21 iki 60 paroms po paskutinės dozės pavartojimo. Šis sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė 36 % pacientų, kuriems į veną buvo švirkščiamos maždaug keturis kartus didesnės dozės (96 mg/m2 per parą 5–7 dienas), negu rekomenduojama. Pacientams, gydomiems rekomenduojamomis dozėmis LLL gydyti, sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė retai (koma, traukuliai, sujaudinimas) arba nedažnai (sumišimas) (žr. 4.8 skyrių). Remiantis patirtimi, vaistiniam preparatui esant rinkoje, neurotoksinis poveikis pasireiškė anksčiau arba vėliau nei klinikiniuose tyrimuose. Fludara vartojimas gali būti susijęs su leukoencefalopatija (LE), ūmine toksine leukoencefalopatija (ŪTL) ar laikinu užpakalinės leukoencefalopatijos sindromu (LULS). Toks poveikis gali pasireikšti: vartojant rekomenduojamą dozę: jeigu Fludara vartojama po gydymo vaistiniais preparatais, sukeliančiais LE, ŪTL ar LULS, arba kartu su jais; jeigu Fludara gydomi pacientai, turintys kitokių rizikos veiksnių, pvz., taikytas kaukolės ar viso kūno spindulinis gydymas, buvo persodintos hemopoezės ląstelės, yra transplantato prieš šeimininką liga, inkstų funkcijos sutrikimas arba hepatinė encefalopatija; vartojant didesnę nei rekomenduoja dozę. Galimi LE, ŪTL ar LULS simptomai yra galvos skausmas, pykinimas ir vėmimas, traukuliai, regos sutrikimai (pvz., apakimas), jutimų sutrikimai ir židininė neurologinė pažaida. Be to, gali pasireikšti optinis neuritas ir papilitas, sumišimas, somnolencija, ažitacija, paraparezė ar kvadriparezė, raumenų spastiškumas ir šlapimo nelaikymas. LE, ŪTL ar LULS gali neišnykti, kelti pavojų gyvybei bei sukelti mirtį. Jei įtariama, kad pasireiškė LE, ŪTL ar LULS, gydymą fludarabinu būtina sustabdyti. Būtina stebėti paciento būklę ir atlikti vaizdinį galvos smegenų tyrimą (pasirinktinas tyrimas yra branduolinio magnetinio rezonanso tyrimas). Jei diagnozė patvirtinama, gydymą fludarabinu reikia nutraukti ir niekada nebeatnaujinti. Naviko irimo sindromas LLL sergantiems pacientams, kuriems navikas buvo labai išplitęs, pasitaikė naviko irimo sindromas. Kadangi vaistinis preparatas gali pradėti veikti jau pirmąją gydymo savaitę, pacientus, kuriems gali būti ši komplikacija, reikia gydyti atsargiai ir pirmojo gydymo kurso metu rekomenduojama juos hospitalizuoti. Transfuzijos sukelta „transplantato prieš šeimininką” liga Fludara gydomiems pacientams, kuriems buvo perpilta neapšvitinto kraujo, pasitaikė transfūzijos sukelta „transplantato prieš šeimininką” liga (perpiltų imunokompetentinių limfocitų reakcija į recipiento organizmą). Ši liga dažnai baigdavosi mirtimi. Todėl norint sumažinti “transplantato prieš šeimininką” ligos riziką, pacientams, kuriems reikalingas kraujo perpylimas ir kurie buvo gydyti ar gydomi Fludara, galima perpilti tik apšvitinto kraujo. Odos vėžys Kai kuriems pacientams, gydomiems Fludara ar po gydymo, buvo nustatytas anksčiau buvusio odos vėžio pablogėjimas ar paūmėjimas, taip pat naujai diagnozuotas odos vėžys. Sveikatos pablogėjimas Pacientams, kurių bendra sveikatos būklė pablogėjusi, Fludara turi būti skiriama atsargiai ir tik gerai apsvarsčius galimą naudą ir riziką. Tai ypač svarbu gydant pacientus, kurių kaulų čiulpų funkcija labai sutrikusi (yra trombocitopenija, anemija ir (arba) granulocitopenija), kuriems yra imunodeficitinė būklė ar oportunistinė infekcija. Reikia apsvarstyti pacientų, kuriems yra padidėjusi oportunistinės infekcijos pasireiškimo rizika, profilaktinio gydymo reikalingumą (žr. 4.8 skyrių). Inkstų funkcijos sutrikimas Pagrindinio plazmos metabolito 2F-ara-A bendrasis klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu; tai rodo, kad šio junginio pasišalinimas per inkstus yra svarbus. Kai inkstų funkcija sutrikusi, bendrasis poveikis organizmui (plotas po 2F-ara-A koncentracijos kreive) būna didesnis. Klinikiniai duomenys apie pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 70 ml/min.), gydymą yra nepakankami. Pacientams, kurių inkstų veikla yra sutrikusi, Fludara reikia vartoti atsargiai. Jei inkstų funkcija sutrikusi nedaug (kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min.), dozę reikia sumažinti iki 50 % ir tokius pacientus atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių). Kai kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min., gydyti Fludara negalima (žr. 4.3 skyrių). Senyvi žmonės Kadangi duomenų apie senyvų (vyresnių kaip 75 metų) žmonių gydymą Fludara yra mažai, juos šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai. Prieš pradedant gydymą, 65 metų ir vyresniems pacientams reikia išmatuoti kreatinino klirensą (žr. „Inkstų funkcijos sutrikimas” ir 4.2 skyrių). Nėštumas Nustatyta, kad fludarabino fosfatas sukelia genotoksinį poveikį. Triušiams ir žiurkėms fludarabino fosfatas sukėlė toksinį poveikį tiek embrionui, tiek vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Nėščioms moterims skiriamas Fludara gali sukelti žalingą poveikį vaisiui. Dėl to Fludara nėštumo metu vartoti negalima, nebent galima nauda motinai yra didesnė už galimą pavojų vaisiui. Fludara vartojančioms vaisingoms moterims rekomenduojama saugotis nuo pastojimo ir pastojus nedelsiant apie tai informuoti gydantį gydytoją (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Vyrų ir moterų kontracepcija Dėl genotoksinio fludarabino fosfato poveikio rizikos, gydymo metu ir mažiausiai 6 mėnesius po jo vaisingos moterys turi naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones. Pacientai vyrai turi naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones ir jiems rekomenduojama neapvaisinti partnerės gydymo Fludara metu ir mažiausiai 3 mėnesius po gydymo pabaigos (žr. 4.6 skyrių). Vakcinacija Gydymo metu ir po gydymo Fludara, reikia vengti skiepytis gyvomis vakcinomis. Kartotinis gydymas po pradinio gydymo Fludara Reikia vengti pradinį gydymą Fludara keisti į gydymą chlorambucilu tiems pacientams, kuriems gydymas Fludara buvo neveiksmingas, nes dažniausiai gydymas chlorambucilu tokiems pacientams taip pat būna neveiksmingas. Perėjimas prie į veną vartojamos Fludara Pastebėta, kad pykinimo ir vėmimo atvejų skaičius vartojant geriamą formą yra didesnis, nei vartojant į veną leidžiamojo vaistinio preparato. Jei tai yra išliekanti klinikinė problema, rekomenduojama pereiti prie į veną vartojamos formos. Pagalbinės medžiagos Kiekvienoje Fludara 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 74,75 mg laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Fludara 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra natrio. Šio vaistinio preparato vienoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Gydymo Fludara vartojant į veną patirtis rodo, kad dažniausi šalutiniai reiškiniai yra mielosupresija (neutropenija, trombocitopenija ir anemija), karščiavimas, šaltkrėtis ir infekcijos, iš jų ir pneumonija. Kiti dažni šalutiniai reiškiniai yra patinimai, bendras negalavimas, nuovargis, silpnumas, periferinė neuropatija, regėjimo sutrikimai, anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, stomatitas ir odos bėrimas. Gydant Fludara pasitaiko sunkių sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltų infekcijų. Kartais nuo sunkaus šalutinio poveikio pacientai miršta. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Toliau pateiktoje lentelėje parodyti nepageidaujamo poveikio atvejai pagal MedDRA organų sistemų klases. Dažnis nustatytas pagal klinikinių tyrimų rezultatus, neatsižvelgiant į jų priežastinį ryšį su Fludara gydymu. Retos nepageidaujamos reakcijos dažniausiai pastebėtos jau vaistiniam preparatui patekus į rinką. Organų sistemų klasė MedDRA | Labai dažnas (≥ 1/10) | Dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) | Nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100) | Retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ar oportunistinės infekcijos (latentinių virusų suaktyvėjimas, pvz., progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija, Herpes zoster virusas, Epstein-Barr virusas), pneumonija | | | Limfoproliferacinis sutrikimas (susijęs su EBV) Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | | Mielodisplazinis sindromas ir ūminė mieloleukemija (daugiausia susiję su gydymu alkilinančiais vaistiniais preparatais, topoizomerazės inhibitoriais arba švitinimu (iki gydymo Fludara, kartu su juo arba vėliau)) | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Neutropenija, anemija, trombocitopenija | Mielosupresija | | Imuninės sistemos sutrikimai | | | Autoimuninis sutrikimas (įskaitant autoimuninę hemolizinę anemiją, Evans sindromą, trombocitopeninę purpurą, įgytą hemofiliją, pūslinę) | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | | Anoreksija | Naviko irimo sindromas (įskaitant inkstų nepakankamumą, metabolinę acidozę, hiperkaliemiją, hipokalcemiją, hiperurikemiją, hematuriją, uratinę kristaluriją, hiperfosfatemiją | Nervų sistemos sutrikimai | | Periferinė neuropatija | Sumišimas | Koma, traukuliai, sujaudinimas Akių sutrikimai | | Regėjimo sutrikimas | | Apakimas, regos nervo uždegimas, optinė neuropatija Širdies sutrikimai | | | | Širdies nepakankamumas, aritmija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kosulys | | Toksinis poveikis plaučiams (įskaitant plaučių fibrozę, pneumonitą, dusulį) | Virškinimo trakto sutrikimai | Vėmimas, viduriavimas, pykinimas | Stomatitas | Kraujavimas iš virškinimo trakto, nenormalūs kasos fermentų aktyvumo pokyčiai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | | | Nenormalūs kepenų fermentų aktyvumo pokyčiai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Išbėrimas | | Odos vėžys, toksinė epidermio nekrolizė (Lyell tipo), Stevens-Johnson sindromas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščiavimas, nuovargis, silpnumas | Patinimas, mukozitas, šaltkrėtis, bendras negalavimas | | Tam tikram nepageidaujamam poveikiui apibūdinti pateikiami tinkamiausi MedDRA terminai. Sinonimai ar susijusios būklės nėra pateikiamos, tačiau į jas taip pat reikia atsižvelgti. Nepageidaujamo poveikio terminai yra pateikti pagal 12.0 MedDRA versiją. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką pastebėtas nepageidaujamas poveikis, kurio dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai Kraujavimas į smegenis. Leukoencefalopatija (žr. 4.4 skyrių). Ūminė toksinė leukoencefalopatija (žr. 4.4 skyrių). Laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas (LULS) (žr. 4.4 skyrių). Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Kraujavimas į plaučius. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Hemoraginis cistitas. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).