Fludarabine Accord

Dozavimas Rekomenduojama dozė yra 25 mg fludarabino fosfato/m² kūno paviršiaus ploto. Ji kas 28 paros leidžiama į veną 5 paras iš eilės (taip pat žr. 6.6 skyrių). Reikiama dozę (apskaičiuotą atsižvelgiant į paciento kūno paviršiaus plotą) atskiesto tirpalo iš flakono reikia ištraukti švirkštu. Vienu kartu atliekamai intraveninei injekcijai ištrauktą dozę reikia praskiesti 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalo. Infuzijai ištrauktą dozę švirkštu galima praskiesti 100 ml 9 mg/ml (0,9 %)natrio chlorido tirpalo ir maždaug per 30 minučių sulašinti į veną. Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo sėkmingumo ir vaistinio preparato toleravimo. LLL sergančius pacientus fludarabinu reikia gydyti tol, kol pasiekiama geriausia reakcija (dalinė ar visiška remisija, paprastai po 6 ciklų), ir tada gydymą nutraukti. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, reikia koreguoti dozę. Jeigu kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min., reikia iki 50 % sumažinti dozę ir atidžiai tirti kraują, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį. Daugiau informacijos pateikta 4.4 skyriuje. Jei kreatinino klirensas < 30 ml/min., gydyti Fludarabine Accord draudžiama. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą fludarabinu duomenų nėra. Šios grupės pacientus Fludarabine Accord reikia gydyti atsargiai (taip pat žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Fludarabine Accord saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirti. Todėl Fludarabine Accord vaikams vartoti negalima. Senyvi asmenys Kadangi duomenys apie pagyvenusių (> 75 metų) žmonių gydymą fludarabinu yra riboti, tokiems pacientams fludarabino reikia skirti atsargiai. Reikia tirti vyresnių kaip 65 metų pacientų kreatinino klirensą (žr. „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“ ir 4.4 skyrių). Vartojimo metodas Fludarabine Accord reikia leisti kvalifikuotam gydytojui, turinčiam priešvėžinio gydymo patirties, prižiūrint. Fludarabine Accord reikia vartoti tik į veną. Fludarabine Accord patekus šalia venos, sunkių lokalių nepageidaujamų reakcijų nebuvo, tačiau reikėtų stengtis atsitiktinai nesušvirkšti šio vaistinio preparato šalia venos. Atsargumo priemonės, kurių reikia laikytis dirbant su šiuo vaistiniu preparatu Vaistinio preparato vartojimo ir ruošimo instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas Fludarabinu gydomiems pacientams buvo nustatytas sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, ypač anemija, trombocitopenija ir neutropenija. I fazės tyrimo (vaistinio preparato buvo leidžiama į veną) metu suaugusiems pacientams, turintiems solidinį naviką, vidutinis laikas, per kurį granulocitų kiekis tapo mažiausias, buvo 13 parų (svyravimo ribos: 3–25 paros), trombocitų kiekis – 16 parų (svyravimo ribos: 2–32 paros).Prieš pradedant tyrimą, daugumai pacientų buvo kraujo sutrikimų dėl ligos arba anksčiau taikyto kaulų čiulpų funkciją slopinančio gydymo. Gali pasireikšti kumuliacinis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Nors chemoterapijos sukeltas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas dažnai būna praeinantis, gydant fludarabino fosfatu, būtina atidžiai stebėti kraujo tyrimų duomenis. Fludarabino fosfatas yra stipriai veikiantis priešvėžinis preparatas, galintis sukelti reikšmingą toksinį nepageidaujamą poveikį. Gydant šiuo vaistiniu preparatu, reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda toksinio poveikio kraujui ir ne kraujui požymių. Rekomenduojama periodiškai matuoti kraujo ląstelių kiekį periferiniame kraujyje, kad būtų galima nustatyti anemijos, neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimą. Suaugusiems pacientams buvo keli atvejai tritiesės kaulų čiulpų hipoplazijos ar aplazijos, sukėlusios pancitopeniją, kuri kai kada buvo mirtina. Šiais atvejais kliniškai reikšmingos citopenijos trukmė buvo nuo maždaug 2 mėnesių iki maždaug 1 metų. Šių epizodų buvo tiek anksčiau gydytiems, tiek negydytiems pacientams. Fludarabino fosfatu, kaip ir kitais citotoksiniais preparatais, reikia gydyti atsargiai, jeigu numatoma imti kamieninių kraujo ląstelių mėginius. Autoimuniniai sutrikimai Nepriklausomai nuo anksčiau buvusių autoimuninių procesų ar Kumbso reakcijos duomenų, gydymo fludarabinu metu arba po gydymo buvo gyvybei pavojingų ir kartais mirtinų autoimuninių sutrikimų (žr. 4.8 skyrių).Daugumai hemolizinę anemiją patyrusių pacientų, kuriems vėl buvo suleista fludarabino, hemolizės procesas atsinaujino. Reikia atidžiai stebėti, ar fludarabinu gydomiems pacientams neatsiranda hemolizės požymių. Hemolizės atveju gydymą fludarabinu rekomenduojama nutraukti. Autoimuninė hemolizinė anemija dažniausiai gydoma kraujo (švitinto, žr. toliau) perpylimu ir kortikosteroidų preparatais. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, fludarabino fosfatu reikia gydyti atsargiai, kadangi jis gali kelti toksinio poveikio kepenims riziką. Jiems fludarabino fosfato galima leisti tik nustačius, kad laukiama nauda persvers galimą riziką. Gydymo metu reikia atidžiai stebėti, ar tokiems pacientams nepasireiškia stipresnis toksinis poveikis, prireikus būtina keisti dozę arba nutraukti gydymą (žr. ir 4.2 skyrių). Neurotoksinis poveikis Ilgai vartojamo fludarabino poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas. Kai kurių tyrimų metu rekomenduojamą dozę pacientai toleravo palyginti ilgai (net 26 gydymo ciklus). Reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda poveikio nervų sistemai. Dozės nustatymo tyrimų metu didelių fludarabino dozių vartojimas pacientams, sergantiems ūmine leukemija, buvo susijęs su sunkiu poveikiu nervų sistemai, įskaitant apakimą, komą ir mirtį. Simptomų atsirado po 21–60 parų po paskutinės dozės suleidimo. Šis sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė 36 % pacientų, kuriems į veną buvo leidžiamos maždaug keturis kartus didesnė dozė (5–7 paras 96 mg/m² kūno paviršiaus ploto per parą) už rekomenduojamą gydomąją dozę. Pacientams, gydomiems doze, kuri yra dozių, rekomenduojamų lėtinei limfocitinei leukemijai gydyti, ribose, sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė retai (koma, traukuliai ir ažitacija) arba nedažnai (sumišimas) (žr. 4.8 skyrių). Po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie tai, kad toksinis poveikis nervų sistemai pasireiškė anksčiau arba vėliau negu klinikinių tyrimų metu. Fludarabino vartojimas gali būti susijęs su leukoencefalopatija, ūmine toksine leukoencefalopatija arba laikinu užpakalinės leukoencefalopatijos sindromu (LULS). Tai gali atsirasti: vartojant rekomenduojamą dozę; kai fludabarinas skiriamas po gydymo tokiais vaistais arba kartu su jais, kurie yra asocijuojami su leukoencefalopatija, ūmine toksine leukoencefalopatija arba LULS; arba kai fludabarinas yra skiriamas pacientams, turintiems kitų rizikos veiksnių, tokių kaip galvos ar viso organizmo švitinimas radioaktyviaisiais spinduliais, hemopoezinių ląstelių persodinimas, transplantato prieš šeimininką liga, inkstų sutrikimas arba hepatinė encefalopatija; vartojant didesnes nei rekomenduojamos dozes. Leukoencefalopatija, ūminė toksinė leukoencefalopatija arba laikinas užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas gali pasireikšti galvos skausmu, pykinimu arba vėmimu, priepuoliais, regos sutrikimais, pvz. regos netekimu, sensorinės sistemos pakitimais ir židininiais neurologiniais trūkumais. Papildomai gali pasireikšti regos nervo neuritas ir papilitas, konfūzija, somnolencija, ažitacija, paraparezė arba kvadriparezė, raumenų mėšlungis ir šlapimo nelaikymas. Leukoencefalopatija, ūminė toksinė leukoencefalopatija arba laikinas užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas gali būti negrįžtami, gyvybei pavojingi arba mirtini. Įtarus leukoencefalopatiją, ūminę toksinę leukoencefalopatiją arba laikiną užpakalinės leukoencefalopatijos sindromą, gydymą fludarabinu reikia nutraukti. Pacientus reikia stebėti ir jiems atlikti smegenų vaizdo tyrimą, geriausia - MRT. Jei diagnozė yra patvirtinama, gydymą fludarabinu reikia nutraukti visam laikui. Naviko irimo sindromas Pacientams, kuriems buvo didelis navikas, buvo naviko irimo sindromo atvejų. Kadangi fludarabinas reakciją gali sukelti jau pirmą gydymo savaitę, todėl gydant pacientus, kuriems yra šios komplikacijos atsiradimo rizika, reikia imtis atsargumo priemonių ir šiuos pacientus gali prireikti hospitalizuoti per pirmąjį gydymo kursą. Su kraujo perpylimu susijusi transplantato prieš šeimininką liga Fludarabinu gydomiems pacientams po nešvitinto kraujo perpylimo pasireiškė transplantato prieš šeimininką liga (perpiltų imunokompetentinių limfocitų reakcija į šeimininką).Ši liga dažnai buvo mirtina. Taigi kad iki minimumo sumažėtų rizika, pacientams, kurie gydomi arba kuriuos reikės gydyti fludarabinu, turi būti perpilamas tik švitintas kraujas. Odos vėžys Kai kuriems pacientams gydymo fludarabinu metu arba po gydymo pasunkėjo arba paūmėjo prieš pradedant gydyti buvusio odos vėžio sukeltos pažaidos arba atsirado naujas odos vėžys. Sveikatos sutrikimas Pacientus, kurių sveikata sutrikusi, fludarabinu reikia gydyti atsargiai ir tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį. Tai ypač taikytina tiems pacientams, kurie patiria sunkų kaulų čiulpų funkcijos slopinimą (trombocitopeniją, anemiją ir (arba) granulocitopeniją) ar imunodeficitą arba kurie anksčiau yra patyrę oportunistinę infekciją. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Svarbiausio metabolito 2F-ara-A bendras klirensas organizme rodo koreliaciją su kreatinino klirensu. Tai rodo, kad vaistinio preparato eliminacijai yra svarbus išsiskyrimas pro inkstus. Nustatyta, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme ekspozicija (2F-ara-A AUC) padidėja. Apie pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 70 ml/min.), klinikiniai duomenys yra riboti. Inkstų nepakankamumu sergančius pacientus fludarabinu reikia gydyti atsargiai. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30–70 ml/min.), reikia 50 % mažinti dozę ir juos atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių).Jei kreatinino klirensas < 30 ml/min, gydyti fludarabinu draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Senyvi asmenys Kadangi duomenys apie senyvų (>75 metų) asmenų gydymą fludarabinu yra riboti, todėl tokius pacientus Fludarabine Accord reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių). 65 metų arba vyresniems pacientams prieš gydymą fludarabinu reikia nustatyti kreatinino klirensą (žr. poskyrį „Inkstų funkcijos sutrikimas“ bei 4.2 skyrių). Nėštumas Fludarabine Accord nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, alternatyvaus saugesnio gydymo, nestatančio į pavojų gydymo naudą, nebuvimas, negalėjimas gydymo išvengti). Vaistinis preparatas gali pažeisti vaisių (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Fludarabinu galima gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda persveria galima riziką vaisiui. Gydymo fludarabinu metu moterys turi išvengti pastojimo. Vaisingas moteris būtina įspėti apie galimą pavojų vaisiui. Kontracepcija Vaisingo amžiaus moterys ir vaisingi vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius (žr. 4.6 skyrių). Vakcinacija Gydymo Fludarabine Accord metu ir po gydymo skiepijimo gyvosiomis vakcinomis reikia vengti. Pakartotinis gydymas po pradinio gydymo fludarabinu Pacientams, kurie į fludarabiną nereaguoja, pradinį gydymą fludarabinu keisti chlorambuciliu reikia vengti, kadangi daugumas fludarabinui atsparių pacientų chlorambuciliui būna atsparūs. Pagalbinės medžiagos Kiekviename Fludarabine Accord flakone yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (neutropenija, trombocitopenija ir anemija), infekcija, įskaitant pneumoniją, kosulys, karščiavimas, nuovargis, silpnumas, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Kiti dažnai pastebėti nepageidaujami reiškiniai yra stomatitas, mukozitas, bendrasis negalavimas, anoreksija, edema, šalčio krėtimas, periferinė neuropatija, regos sutrikimai ir odos išbėrimas. Fludarabinu gydomiems pacientams buvo sunkių oportunistinės infekcijos sukeltų sutrikimų atvejų. Dėl sunkių nepageidaujamų reiškinių buvo mirties atvejų. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse Toliau esančioje lentelėje nepageidaujami reiškiniai yra išvardyti pagal MedDRA organų sistemų klases (MedDRA, SOCs). Nepageidaujamų reiškinių dažnis nustatytas, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, nepaisant priežastinio ryšio su fludarabinu. Duomenys apie retas nepageidaujamas reakcijas daugiausia buvo gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką. Organų sistemų klasės | Labai dažnas≥1/10 | Dažnas nuo ≥1/100 iki <1/10 | Nedažnas nuo ≥1/1000 iki <1/100 | Retas nuo ≥1/10000 iki<1/1000 | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos / Oportunistinės infekcijos (latentinių virusų suaktyvėjimas, pvz., progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija, Herpes zoster virusas, Epšteino-Baro (Epstein-Barr) virusas (EBV), pneumonija | | | Su EBV susijęs limfinio audinio išvešėjimas | Neoplazminiai gėrybiniai, piktybiniai ir nespecifiniai augliai (įskaitant cistas ir polipus) | | Mielodispla-zijos sindromas ir ūminė mieloidinė leukemija (dažniausiai susijusi su buvusiu, esamu ar po to sekančiu gydymu alkilinančiais vaistiniais preparatais, topo-izomerazės inhibitoriais ar iradiantais) | | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Neutropenija, anemija, trombocitope-nija, | kaulų čiulpų funkcijos slopinimas | | | Imuninės Sistemos sutrikimai | | | Autoimuniniai sutrikimai(įskaitant autoimuninę hemolizinę anemiją, Evanso (Evans) sindromą, trombocitopeninę purpurą, įgytą hemofiliją, pūslinę) | | Medžiagų apykaitos ir mitybos sutrikimai | | Anoreksija | Naviko irimo sindromas (įskaitant inkstų nepakankamumą, metabolinę acidozę, hiperkalemiją, hipokalcemiją, hiperurikemiją, hematuriją, uratų kristaluriją, hiperfosfatemiją) | | Nervų sistemos sutrikimai | | Periferinė neuropatija | Sumišimas (konfūzija) | Koma, priepuoliai, susijaudinimas | Smegenų hemoragija, leukoencefalopatija (žr. 4.4 skyrių), ūminė toksinė leukoencefalopatija (žr. 4.4 skyrių), užpakalinės smegenų dalies grįžtamosios leukoencefalopatijos sindromas (RPLS) (žr. 4.4 skyrių) Akių sutrikimai | | Regėjimo sutrikimai | | Aklumas, optinis neuritas, optinė neuropatija | Širdies sutrikimai | | | | Širdies nepakankamumas, aritmija | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kosulys | | Toksinis poveikis plaučiams (plaučių fibrozė, pneumonitas, dusulys) | | Plautinė hemoragija Virškinamojo trakto sutrikimai | Vėmimas, viduriavimas, pykinimas | Stomatitas | Kraujavimas iš virškinamojo trakto, pakitę kasos fermentai | | Kepenų ir tulžies pūslės sutrikimai | | | Pakitę kepenų fermentai | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Bėrimas | | Odos vėžys, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio (Lyell) sindromas), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas | Inkstų ir šlapimo sistemos organų veiklos sutrikimas | | | | | Hemoraginis cistitas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščiavimas, nuovargis, silpnumas | Edema, mukozitas, šaltkrėtis, negalavimas | | | Išvardinti labiausiai tinkami MedDRA terminai kiekvienam konkrečiam pašaliniam poveikiui įvardinti. Neišvardinti simptomai ar susijusios būklės, į kurias irgi reikėtų atsižvelgti. Nepageidaujamos reakcijos termino pateikimas yra paremtas 16.01 MedDRA versija. Grupuojant pagal dažnį, nepageidaujamas poveikis pateiktas mažėjančia tvarka. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).