Imatinib Grindeks

Imatinib Grindeks yra skirtas gydyti: suaugusiuosius ir vaikus, sergančius naujai diagnozuota Filadelfijos (Philadelphia) chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtine mieloidine leukemija (LML), kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmo pasirinkimo gydymas; suaugusiuosius ir vaikus, kuriems yra Ph+ LML lėtinė fazė po neveiksmingo gydymo alfa interferonu arba akceleracijos fazė, arba blastinė krizė; suaugusiųjų ir vaikų naujai diagnozuotos Filadelfijos (Philadelphia) chromosomai teigiamos ūminės limfoleukemijos (Ph+ ŪLL) gydymui kartu su chemoterapija; suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ŪLL monoterapijai; suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais; suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ar (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα pokyčiu. Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas. Imatinib Grindeks skiriama: suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gydyti. adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientai, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika, neturėtų gauti adjuvantinio gydymo. suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti. Imatinibo veiksmingumas suaugusiesiems ir vaikams pagrįstas bendru hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo sergant LML hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastazavusiu VTSN ir DFSP, tarpe ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, kai preparato skiriama adjuvantiniam VTSN gydymui. Patirtis gydant imatinibu pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, kai yra kuri nors iš šių ligų, išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML fazę.

Gydymą šiuo vaistiniu preparatu gali skirti tik gydytojas, turintis patirties gydyti pacientus, sergančius piktybinėmis kraujo ligomis ar piktybine sarkoma. Dozavimas, kai yra suaugusiųjų LML Rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė suaugusiems pacientams, sergantiems LML lėtinėje fazėje, yra 400 mg per parą. Lėtinė LML fazė diagnozuojama tada, kai yra visi šie kriterijai: blastų kiekis kraujyje ir kaulų čiulpuose < 15 %, bazofilų periferiniame kraujyje < 20 %, trombocitų > 100 x 109/l. Rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra akceleracijos fazė, yra 600 mg per parą. Akceleracijos fazė diagnozuojama, kai yra bet kuris iš šių požymių: blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 15 %, bet < 30 %, blastų su promielocitais kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % (blastų < 30 %), bazofilų periferiniame kraujyje ≥ 20 %, trombocitų < 100 x 109/l neatsižvelgiant į gydymą. Rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė suaugusiems pacientams blastų krizės metu yra 600 mg per parą. Blastinė krizė nustatoma, kai blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose yra ≥ 30 % arba yra kuri kita ekstramedulinė ligos išraiška, išskyrus hepatosplenomegaliją. Gydymo trukmė: klinikinių tyrimų metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis, pasiekus visišką citogenetinį atsaką, netirtas. Dozę galima didinti nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg, kai pacientams yra lėtinė ligos fazė, ar nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (po 400 mg 2 kartus per parą), kai yra akceleracijos fazė ar blastinė krizė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaistinio preparato reakcijų ar sunkios ne su leukemija susijusios sunkios neutropenijos ar trombocitopenijos, šiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); po mažiausiai 3 gydymo mėnesių nepasiekus pakankamo hematologinio atsako; po 12 gydymo mėnesių nepasiekus citogenetinio atsako; arba išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su didesnėmis vaistinio preparato dozėmis. Dozavimas, kai yra vaikų LML Dozavimas vaikams turėtų būti apskaičiuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Vaikams esant lėtinei LML fazei ir progresavusiai LML rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (suminė dozė negali viršyti 800 mg). Vaistinis preparatas gali būti skiriamas vieną kartą per parą arba paros dozė gali būti padalinama ir skiriama du kartus per parą – vieną kartą ryte ir vieną – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos yra pagrįstos nedideliu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Vartojimo vaikams, jaunesniems nei 2 metų amžiaus, gydymo patirties nėra. Paros dozė nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 (suminė dozė negali viršyti 800 mg) gali būti skiriama vaikams, kuriems nėra sunkių nepageidaujamų reakcijų ir ne su leukemija susijusios sunkios neutropenijos ar trombocitopenijos, šiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); po mažiausiai 3 gydymo mėnesių nepasiekus pakankamo hematologinio atsako; po 12 gydymo mėnesių nepasiekus citogenetinio atsako; arba išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su didesnėmis vaistinio preparato dozėmis. Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties. Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, 600 mg imatinibo dozė per parą buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo imatinibu trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant imatinibo rezultatai buvo geresni. Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik imatinibu po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti. Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 600 mg dozės viršyti negalima). Dozavimas, kai yra MDS/MPL MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė yra 400 mg per parą. Gydymo trukmė: Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių). Dozavimas, kai yra HES/LEL Rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą. Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą. Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis. Dozavimas, kai yra VTSN Rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą. Dar mažai duomenų apie nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg padidintos dozės poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių). Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai imatinibu buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad vidutinė gydymo trukmė buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas. Rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė šiai indikacijai truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių). Dozavimas, kai yra DFSP DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Grindeks dozė yra 800 mg per parą. Dozės korekcija dėl nepageidaujamų reakcijų Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Jeigu vartojant imatinibo atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti iki tol, kol reiškiniai išnyksta. Vėliau, gydymą galima atnaujinti, atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamo reiškinio sunkumą. Jei bilirubino kiekis kraujyje padidėja > 3 kartus už nustatytą viršutinę normos ribą (VNR) ar kepenų transaminazių aktyvumas tampa daugiau nei 5 kartus didesnis už VNR, imatinibo vartojimas turi būti nutrauktas iki tol, kol bilirubino koncentracija ir transaminazių aktyvumas sumažėja, t.y. bilirubinas VNR viršija ne daugiau nei 1,5 karto, o transaminazės VNR viršija ne daugiau nei 2,5 karto. Gydymas imatinibu gali būti tęsiamas sumažinta paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 mg iki 300 mg ar nuo 600 mg iki 400 mg arba nuo 800 mg iki 600 mg. Vaikams dozę reikia sumažinti nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą. Hematologinės nepageidaujamos reakcijos Vaistinio preparato dozės mažinimas ar gydymo nutraukimas, išsivysčius sunkiai neutropenijai ir trombocitopenijai, remiasi žemiau lentelėje nurodytomis rekomendacijomis. Dozės korekcija dėl neutropenijos ir trombocitopenijos: HES/LEL (pradinė dozė – 100 mg) | ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą Imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). Lėtinė LML fazė, MDS/MPL ir VTSN (pradinė dozė – 400 mg) HES/LEL (400 mg dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 300 mg doze. Vaikų lėtinė LML fazė (340 mg/m2 dozė) | ANS < 1,0 x 109 / l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/ l | 1.Nutraukti imatinibo vartojimą iki tol, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant sunkiai nepageidaujamai reakcijai). 3. Pakartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l, veiksmus kartoti kaip nurodyta 1-ame punkte ir gydymą Imatinib Grindeks atnaujinti sumažinta 260 mg/m2 doze. LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė ir Ph+ ŪLL (pradinė dozė 600 mg) | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | 1. Ištirti ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia sumažinti imatinibo dozę iki 400 mg. 3. Jei citopenija tęsiasi 2 savaites, dozę reikia sumažinti iki 300 mg/m2. 4. Jei citopenija tęsiasi 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti imatinibo vartojimą iki tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 300 mg doze. Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg/m2) | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | 1. Ištirti ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia sumažinti imatinibo dozę iki 260 mg/m2. 3. Jei citopenija tęsiasi 2 savaites, dozę reikia sumažinti iki 200 mg/m2. 4. Jei citopenija tęsiasi 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti imatinibo vartojimą iki tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 200 mg/m2 doze. DFSP (kai dozė - 800 mg) | ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti 600 mg doze. 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1- ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 400 mg doze. ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio | ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio | ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio Ypatingos populiacijos Vaikų populiacija: vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML bei jaunesniems kaip 1 metų ir sergantiems Ph+ ŪLL, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL labai ribota. Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi: daugiausia imatinibas metabolizuojamas kepenyse. Pacientams su lengvu, vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Jos netoleruojant, dozę galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius). Kepenų funkcijos sutrikimo klasifikacija: Kepenų funkcijos sutrikimas | Kepenų funkcijos tyrimai Lengvas | Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR AST: > VNR (gali būti normali ar < VNR, jei bendras bilirubinas > VNR) Vidutinis | Bendras bilirubinas: > 1,5–3,0 VNR AST: bet kokia Sunkus | Bendras bilirubinas: > 3–10 VNR AST: bet kokia VNR = viršutinė normos riba gydymo įstaigoje AST = aspartato aminotransferazė Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi: pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas arba atliekama dializė, skiriama pradinė mažiausia rekomenduojama 400 mg dozė, tačiau gydant šiuos pacientus rekomenduojama imtis atitinkamų atsargumo priemonių. Dozės netoleruojant, ji gali būti sumažinta. Jei dozė toleruojama, bet yra nepakankamas veiksmingumas – ją galima padidinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems pacientams: senyvų žmonių imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų nestebėta. Jokios specifinės dozavimo rekomendacijos senyvo amžiaus žmonėms nėra būtinos. Vartojimo metodas Paskirta dozė geriama valgant ir užsigeriant didele stikline vandens, siekiant sumažinti virškinimo trakto sudirginimo riziką. 400 mg arba 600 mg dozė turi būti vartojama vieną kartą per parą, o 800 mg paros dozė turėtų būti suvartojama po 400 mg du kartus per parą, ryte ir vakare. Pacientams (vaikams), kurie negali nuryti kapsulių, jų turinys gali būti ištirpinamas stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Kadangi tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai, o potenciali rizika žmogaus vaisiui nežinoma, todėl vaisingo amžiaus moterims, kurios atidarinėja kapsules, patariama atsargiai elgtis su jų turiniu bei vengti galimo patekimo ant odos ar į akis ir jo įkvėpimo (žr. 4.6 skyrių). Po darbo su atidarytomis kapsulėmis būtina iš karto plauti rankas.

Kai imatinibo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistinių preparatų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su proteazės inhibitoriais, azolo grupės priešgrybeliniais preparatais, tam tikrais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu, chinidinu) ar varfarinu ir kitais kumarino junginiais (žr. 4.5 skyrių). Imatinibo vartojant kartu su vaistiniais preparatais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, žinomą kaip jonažolę), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo galimybės rizika. Todėl reikia vengti imatinibo vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių). Hipotiroidizmas Tiems pacientams, kuriems po skydliaukės pašalinimo buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu, gydymo imatinibu metu, buvo stebėta klinikinių hipotirozės atvejų (žr. 4.5 skyrių), todėl būtina stebėti tokių pacientų skydliaukės veiklą stimuliuojančio hormono (TTH) koncentraciją. Hepatotoksiškumas Imatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13 % jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinis ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų aktyvumą (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas virškinimo trakto stromos navikas (VTSN) (angl. GIST), gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sąlygoti kepenų funkcijos sutrikimą. Vartojant imatinibo buvo stebėti kepenų pažeidimo atvejai, įskaitant kepenų nepakankamumą ir kepenų nekrozę. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padažnėjimas. Imatinibą skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Skysčių kaupimasis Maždaug 2,5 % imatinibo vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, buvo stebėtas sunkus skysčių kaupimasis organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl pacientus privaloma reguliariai sverti. Esant netikėtai greitam kūno svorio padidėjimui, būtina atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas palaikomosios priežiūros ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau pasitaikė senyviems ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistinį preparatą reikia atsargiai skirti pacientams, kurių širdies funkcija yra sutrikusi. Sergantys širdies ligomis pacientai Pacientai, sergantys širdies ligomis arba turintys širdies nepakankamumo rizikos veiksnių, arba sirgę inkstų nepakankamumu turi būti atidžiai stebimi, o visi paciento požymiai arba simptomai galimai susiję su širdies ar inkstų nepakankamumu, turi būti įvertinti ir gydomi. Gydymo imatinibu pradžioje hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams, kurių pažeista širdis, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius HES ar lėtine eozinofiline leukemija (LEL), turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis. Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis (MDS ar MPL) su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (angl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais, gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS ar MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę). Kraujavimas iš virškinimo trakto Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs VTSN, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių VTSN, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei VTSN eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti. Be to, vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie prievarčio kraujagyslių išsiplėtimą (angl. gastric antral vascular ectasia [GAVE]) - retą kraujavimo iš virškinimo priežastį - pacientams, sergantiems LML, ŪLL ir kitomis ligomis (žr. 4.8 skyrių). Jei reikia, turi būti apsvarstytas gydymo imatinibu nutraukimas. Naviko lizės sindromas Dėl galimo naviko lizės sindromo atvejų, pradedant vartoti imatinibą pirmiausia rekomenduojama koreguoti kliniškai reikšmingą dehidraciją ir skirti per didelio šlapimo rūgšties kiekio gydymą (žr. 4.8 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė. Prieš pradedant gydymą imatinibu, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Terapijos laikotarpiu ir kelis mėnesius po terapijos pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas imatinibu, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių). Fototoksinis poveikis Būtina vengti tiesioginių saulės spindulių ekspozicijos arba ją sumažinti iki minimumo, kadangi yra su gydymu imatinibu susijusi fototoksinio poveikio rizika. Pacientams būtina nurodyti naudoti atitinkamas priemones, tokias kaip apsauginiai drabužiai ir nuo saulės poveikio apsaugantys kremai, kurių apsaugos nuo saulės koeficientas (sun protection factor, SPF) yra aukštas. Trombinė mikroangiopatija BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimas buvo susijęs su trombinės mikroangiopatijos (TMA) pasireiškimu, įskaitant pranešimus apie atskirus jos atvejus vartojant Imatinib Grindeks (žr. 4.8 skyrių). Jeigu Imatinib Grindeks, vartojančiam pacientui nustatoma laboratorinių ar klinikinių duomenų, susijusių su TMA požymiais, gydymą reikia nutraukti, o paciento būklę išsamiai ištirti dėl TMA tikimybės, įskaitant ADAMTS13 aktyvumo vertinimą ir anti-ADAMTS13 antikūnų nustatymą. Jeigu nustatomas padidėjęs ant-ADAMTS13 antikūnų kiekis kartu su sumažėjusiu ADAMTS13 aktyvumu, gydymo Imatinib Grindeks atnaujinti negalima. Laboratoriniai tyrimai Gydant imatinibu, reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Kai yra LML, gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau pasireiškia pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti nutrauktas arba gali būti sumažinta vaistinio preparato dozė kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje. Pacientams, vartojantiems imatinibo, būtina reguliariai tirti kepenų funkciją (bilirubino koncentraciją, transaminazių, šarminės fosfatazės aktyvumą). Atrodo, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfa rūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos sutrikimu, turi būti skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, sergančius sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, reikia gydyti ypač atsargiai. Esant blogai vaistinio preparato tolerancijai, dozė gali būti sumažinta (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Ilgalaikis gydymas imatinibu gali būti susijęs su kliniškai reikšmingai pablogėjusia inkstų funkcija. Prieš pradedant gydymą imatinibu, inkstų funkcija turėtų būti įvertinta ir atidžiai stebima gydymo metu, ypač tų pacientų, kuriems yra rizikos veiksnių dėl inkstų funkcijos sutrikimo. Jei nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, turi būti skiriamas reikiamas gydymas laikantis standartinių gydymo rekomendacijų. Vaikų populiacija Gauta pranešimų apie mažų ir vyresnių vaikų, vartojusių imatinibą, augimo sulėtėjimą. LML sergančių vaikų populiacijoje, atlikto stebėjimo tyrimo duomenimis, buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas (bet neaiškios klinikinės reikšmės) ūgio standartinio nuokrypio balų medianos sumažėjimas po 12 ir 24 gydymo mėnesių dviejuose mažuose pogrupiuose, nepriklausomai nuo lytinio brendimo ar lyties. Rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą gydant imatinibu (žr. 4.8 skyrių).

Saugumo duomenų santrauka Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų. Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistiniu preparatu susijusių reakcijų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 2,4 % pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4 % pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4 % – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5 % – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimų metu dėl vaistinio preparato sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 4 % pacientų. Nepageidaujamos reakcijos buvo panašios visoms indikacijoms, išskyrus dvi išimtis. Lyginant su VTSN sergančiais pacientais, sergant LML, dažniau stebėta mielosupresija, galinti priklausyti nuo esančios ligos. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs VTSN, 7 (5 %) pacientams buvo: CTC 3 ar 4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte esantis navikas gali būti kraujavimo šaltinis iš virškinamojo trakto (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas iš virškinimo trakto ir naviko gali būti sunkus ir kartais net mirtinas. Dažniausi (≥ 10 %) su vaistiniu preparatu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir išbėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų edemos. Tačiau retai šios edemos buvo sunkios ir jas buvo galima koreguoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę. Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotus saugumo duomenis, iki šiol vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių pobūdis atitinka žinomus saugumo savybių duomenis Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems. Duomenys apie saugumo savybes Ph+ ŪLL sergantiems vaikams yra labai riboti, vis dėlto naujų nerimą keliančių saugumo duomenų nustatyta nebuvo. Įvairios nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčių susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą ir diuretikais bei kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurios iš šių reakcijų gali būti sunkios ir pavojingos gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jiems pasireiškė keletas ligų: skysčio pleuros ertmėje, stazinio širdies nepakankamumo ir inkstų nepakankamumo. Ypatingų saugumo reiškinių vaikų klinikinių tyrimų metu nenustatyta. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal pasireiškimo dažnumą. Dažniausiai pasireiškusieji pateikti pirmiausiai. 1 lentelėje yra išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnumas. 1 lentelė Nepageidaujamų reakcijų santrauka Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Nedažnas | Herpes zoster, Herpes simplex, nosiaryklės uždegimas, pneumonija1, sinusitas, puriojo ląstelyno uždegimas (celiulitas), viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis Retas | Grybelinė infekcija | Hepatito B reaktyvacija Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Retas | Naviko lizės sindromas Dažnis nežinomas: | Naviko kraujosruva/naviko nekrozė* Dažnis nežinomas: | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažnas | Neutropenija, trombocitopenija, anemija Dažnas | Pancitopenija, febrilinė neutropenija Nedažnas | Trombocitemija, limfopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija Retas | Hemolizinė anemija, trombinė mikroangiopatija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažnas | Anoreksija Nedažnas | Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidratacija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija Retas | Hiperkalemija, hipomagnezemija Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažnas | Nemiga Nedažnas | Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas Reti | Sumišimo būklė Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas | Galvos skausmas2 Dažnas | Svaigulys, parestezija, sutrikęs skonio jutimas, hipestezija Nedažnas | Migrena, mieguistumas, sinkopė, periferinė neuropatija, atminties sutrikimai, sėdimojo nervo neuralgija, neramių kojų sindromas, tremoras, smegenų kraujosruvos Retas | Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas Dažnis nežinomas: | Smegenų edema* Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažnas | Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausmė, neryškus matymas Nedažnas | Akių dirginimas, akių skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruvos, tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema Retas | Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema Dažnis nežinomas: | Stiklakūnio kraujosruva* Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Nedažni | Svaigimas (vertigo), ūžimas ausyse, apkurtimas Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Nedažnas | Stiprus širdies plakimas (palpitacija), tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema Retas | Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde Dažnis nežinomas: | Perikarditas*, širdies tamponada* Kraujagyslių sutrikimai4 | Kraujagyslių sutrikimai4 Dažnas | Kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą, hemoragija Nedažnas | Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino (Raynaud) fenomenas Dažnis nežinomas: | Trombozė/embolija* Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Dažnas | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys Nedažnas | Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas Retas | Pleurinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių Dažnis nežinomas: | Ūminis kvėpavimo nepakankamumas11*, intersticinė plaučių liga* Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas | Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6 Dažnas | Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas Nedažnas | Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpų uždegimas, disfagija, pankreatitas Retas | Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga Dažnis nežinomas: | Žarnų nepraeinamumas/žarnų obstrukcija*, virškinimo trakto perforacija*, divertikulitas*, prievarčio kraujagyslių išsiplėtimas (GAVE)* Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Dažnas | Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas Nedažnas | Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta Retas | Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnas | Edema apie akis, dermatitas / egzema / išbėrimas Dažnas | Niežulys, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, fotosensibilizacijos reakcija Nedažnas | Pustulinis išbėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į kraujosruvas, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis bėrimas, panikulitas12 Retas | Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Svyto (Sweet) sindromas), nagų spalvos pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė raudonė (eritema), leukocitoklastinis vaskulitas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP) , eriteminė pūslinė (lot. pemphigus)* Dažnis nežinomas: | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas*, lichenoidinė keratozė*, plokščioji kerpligė*, toksinė epidermio nekrolizė*, medikamentinis išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)*,pseudoporfirija* Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnas | Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, įskaitant mialgiją9, artralgiją, kaulų skausmas10 Dažnas | Sąnarių tinimas Nedažnas | Sąnarių ir raumenų sąstingis, osteonekrozė* Retas | Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė / miopatija Dažnis nežinomas: | Vaikų augimo sulėtėjimas* Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažnas | Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis Dažnis nežinomas: | Lėtinis inkstų nepakankamumas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nedažnas | Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas, lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema Retas | Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnas | Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis Dažnas | Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, šaltkrėtis, sąstingis Nedažnas | Skausmas krūtinėje, bloga savijauta Tyrimai | Tyrimai Labai dažnas | Padidėjęs kūno svoris Dažnas | Sumažėjęs kūno svoris Nedažnas | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs laktatdehidrogenazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje Retas | Padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje * Šių reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Tai nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija. 1 Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML ir pacientams su VTSN. 2 Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė VTSN sergantiems pacientams. 3Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML. 4 Kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą dažniau buvo pacientams sergantiems VTSN. Kraujavimas (hematoma, hemoragija) dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo VTSN ir transformuota LML (LML-AF ir LML-BK) nei pacientams sergantiems lėtine LML. 5Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo VTSN ir transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML. 6+7 Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo VTSN. 8 Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai. 9 Po imatinibo registracijos, gauta pranešimų apie skeleto ir raumenų skausmo atvejus pacientams, kurie pastebėti gydymo imatinibu metu arba po jo vartojimo nutraukimo. 10 Skeleto ir raumenų skausmas bei su juo susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML nei VTSN. 11 Buvo pranešta apie mirties atvejus pacientams, kuriems yra progresavusi liga, sunkių infekcijų, sunki neutropenija ir kitų sunkių gretutinių ligų. 12 Įskaitant mazginę eritemą. Laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai Hematologija Visų atliktų klinikinių tyrimų metu, LML sergantiems pacientams buvo stebėtos citopenijos, ypač neutropenija ir trombocitopenija, kurios buvo dažnesnės vartojant dideles dozes ≥ 750 mg (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos išsivystymas aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažnesnė pacientams blastinės krizės ar akceleracijos fazės metu (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 10 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmės mediana paprastai svyruoja nuo 2 iki 3 savaičių ir nuo 3 iki 4 savaičių. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai jį nutraukus, retais atvejais gydymą tenka visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per keletą pirmų gydymo mėnesių. Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito. Biochemija LML sergantiems pacientams stebėtas sunkus transaminazių aktyvumo (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) koncentracijos padidėjimas, kuris paprastai atsistatydavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sirgusių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alaninaminotransferazės) aktyvumo padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazės) aktyvumo padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %. Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (įskaitant vieną pacientą, kuris vartojo didelę paracetamolio dozę). Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Hepatito B reaktyvacija Pranešta, kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).