Imatinib Sandoz

Imatinib Sandoz skirtas gydyti: suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Philadelphia chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtinė mieloidinė leukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmiausiai pasirenkamas gydymas; suaugusiuosius ir vaikus, kuriems nustatyta Ph+ LML lėtinė fazė po neveiksmingo gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazė, ar blastinė krizė; suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Philadelphia chromosomai teigiama ūminė limfoblastinė leukemija (Ph+ ŪLL), kartu skiriant ir kitą chemoterapiją; suaugusiųjų recidyvavusią ar refrakterinę Ph+ ŪLL (monoterapija); suaugusiųjų mielodisplazinį sindromą ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (ang. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) geno persitvarkymais; suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ir (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα persitvarkymu. Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas. Imatinib Sandoz skiriama: suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gydyti; adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientams, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika, adjuvantinis gydymas turi būti netaikomas; suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP), ir suaugusiesiems, kuriems yra netinkama operacijai pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP. Suaugusiems pacientams ir vaikams imatinibo veiksmingumas pagrįstas bendru hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu ir gyvenimo trukme ligai neprogresuojant, sergant LML, hematologinio ir citogenetinio atsako dažniu, sergant Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologinio atsako dažniu, sergant HES/LEL, suaugusių pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (arba) metastaziniu VTSN ir DFSP, objektyviu atsako dažniu ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, taikant adjuvantinį VTSN gydymą. Pacientų, sergančių MDS ar MPL, susijusių su PDGFR geno pakitimais, gydymo imatinibu patirtis yra labai maža (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, kai yra kuri nors iš šių ligų, išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML fazę.

Skirti vaistinį preparatą gali tik gydytojas, turintis patirties, kaip gydyti pacientus, sergančius piktybiniais hematologiniais navikais ar piktybine sarkoma. Jeigu skiriama 400 mg ar didesnė dozė (žr. dozavimo rekomendacijas toliau), rekomenduojama vartoti išleidžiamas 400 mg tabletes (dalijamas). Kitokioms negu 400 mg, 600 mg ir 800 mg dozėms (žr. dozavimo rekomendacijas toliau), yra tinkamos 100 mg dalomosios tabletės. Paskirta dozė geriama valgant ir užgeriant didele stikline vandens, kad būtų sumažinta virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozę vartoti vieną kartą per parą, tuo tarpu 800 mg paros dozė turi būti vartojama po 400 mg du kartus per parą, iš ryto ir vakare. Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtos tabletės, ją galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių įmesti į atitinkamą skysčio tūrį (maždaug į 50 ml – 100 mg tabletę, į 200 ml – 400 mg tabletę) ir pamaišyti šaukštu. Tabletei (-ėms) visiškai suirus, suspensiją išgerti nedelsdami. Dozavimas, kai yra suaugusiųjų LML Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiems pacientams, sergantiems LML lėtinėje fazėje, yra 400 mg per parą. Lėtinė LML fazė nustatoma tada, kai yra tenkinamai visi šie kriterijai: blastų kiekis kraujyje ir kaulų čiulpuose < 15 %, bazofilų periferiniame kraujyje < 20 %, trombocitų > 100 x 109/l. Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra akceleracijos fazė, yra 600 mg per parą. Akceleracijos fazė nustatoma, kai yra bet kuris iš šių požymių: blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 15 %, bet < 30 %, blastų su promielocitais kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % (blastų < 30 %), nesusijęs su gydymu bazofilų kiekis periferiniame kraujyje ≥ 20 %, trombocitų < 100 x 109/l. Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % ar yra kitokia negu hepatosplenomegalija ekstramedulinė liga. Gydymo trukmė: klinikinių tyrimų metu imatinibas vartotas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis gavus visišką citogenetinį atsaką netirtas. Dozę galima didinti nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg pacientams, kuriems yra lėtinė ligos fazė ar nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (po 400 mg 2 kartus per parą), kai yra blastinė krizė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaistinio preparato reakcijų ar sunkios su leukemija susijusios neutropenijos ar trombocitopenijos šiais atvejais: ligai progresuojant (bet kuriuo metu); po 3 mėnesių gydymo negavus reikiamo hematologinio atsako; po 12 mėnesių gydymo negavus citogenetinio atsako; ar išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinama dozė, būtina atidžiai stebėti dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų esant didesniam dozavimui. Dozavimas, kai yra vaikų LML Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra lėtinė ir progresavusi LML fazė, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 800 mg dozės viršyti negalima). Vaistinį preparatą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę dalyti į dvi dozes – vieną vartoti iš ryto, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos pagrįstos mažu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Kaip gydyti jaunesnius negu 2 metų vaikus, patirties nėra. Jeigu nepasireiškė sunkaus nepageidaujamo poveikio ir sunkios ne su leukemija susijusios neutropenijos arba trombocitopenijos, dozė vaikams gali būti didinama nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 per parą (bendros 800 mg dozės viršyti negalima) sekančiomis sąlygomis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); nepasiektas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; nepasiektas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; anksčiau pasiekto hematologinio ir (arba) citogenetinio atsako praradimas. Didinant dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų esant didesniam dozavimui. Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties. Gydymo planas: pagal turimus duomenis, imatinibo 600 mg per parą dozė buvo veiksminga ir saugi kartu su chemoterapiniais vaistiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo imatinibu trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant imatinibo rezultatai buvo geresni. Suaugusiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik imatinibu po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti. Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 600 mg dozės viršyti negalima). Dozavimas, kai yra MDS/MPL MDS ar MPL sergantiems suaugusiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 400 mg per parą. Gydymo trukmė: klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo trukmės mediana buvo 47 mėnesiai (24 paros – 60 mėnesių). Dozavimas, kai yra HES/LEL Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą. Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jeigu nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą. Gydymas turi būti tęsiamas tol, kol pacientui tai yra naudinga. Dozavimas pacientams, kuriems yra VTSN Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą. Dar mažai duomenų apie dozės didinimo nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių). Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai imatinibu buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad vidutinė gydymo trukmė buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas. Rekomenduojama imatinibo dozė adjuvantiniam suaugusių pacientų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė remiantis šia indikacija truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių). Dozavimas, kai yra DFSP DFSP sergantiems suaugusiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 800 mg per parą. Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Jeigu vartojant imatinibo atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti tol, kol reiškinys išnyksta. Vėliau, jei reikia, gydymą galima atnaujinti atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamo reiškinio sunkumą. Jeigu bilirubino kiekis > 3 kartus yra didesnis už nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) ar kepenų transaminazių aktyvumas > 5 kartus didesnis už NVNR, imatinibo nevartoti, kol bilirubino kiekis sumažėja < 1,5 karto už NVNR ir transaminazių aktyvumas < 2,5 karto už NVNR. Gydymą galima tęsti sumažinta imatinibo paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 mg iki 300 mg, nuo 600 mg iki 400 mg, ar nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą. Hematologinės nepageidaujamos reakcijos Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo rekomendacijos, išryškėjus sunkiai neutropenijai ar trombocitopenijai, nurodytos lentelėje žemiau. Dozės korekcija, kai yra neutropenija ir trombocitopenija: HES/LEL (pradinė dozė – 100 mg) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2.Gydymą Imatinib Sandoz atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2.Gydymą Imatinib Sandoz atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). Lėtinė LML fazė MDS/ MPL ir VTSN (pradinė dozė – 400 mg) HES/LEL (400 mg dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 300 mg doze. | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 300 mg doze. Vaikų lėtinė LML fazė (340 mg/m2 dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir (arba) gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 260 mg/m2 doze. | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir (arba) gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 260 mg/m2 doze. LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė bei Ph+ ŪLL (pradinė dozė 600 mg) | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | 1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 400 mg. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 300 mg doze. | 1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 400 mg. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 300 mg doze. Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg/m2) | Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg/m2) | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | 1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 260 mg/m2. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 200 mg/m2. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti tol, kol bus ANS ≥1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 200 mg/m2 doze. DFSP (kai dozė – 800 mg) | DFSP (kai dozė – 800 mg) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti 600 mg doze. 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 400 mg doze. ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio | ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio | ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio | ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio | ANS = absoliutus neutrofilų skaičius a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio Ypatingos populiacijos Vaikų populiacija Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML ir jaunesniems kaip 1 metų ir sergantiems Ph+ ŪLL, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, labai ribota. Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP,VTSN ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, turi būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Dozę galima mažinti, jeigu ji netoleruojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius). Kepenų funkcijos sutrikimų klasifikacija: Kepenų funkcijos sutrikimas | Kepenų funkcijos tyrimai Nesunkus | Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR AST: > VNR (gali būti normali ar < VNR, jei bendras bilirubinas > VNR) Vidutinio sunkumo | Bendras bilirubinas: > 1,5–3,0 VNR AST: bet kokia Sunkus | Bendras bilirubinas: > 3–10 VNR AST: bet kokia VNR = viršutinė normos riba AST = aspartataminotransferazė Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie yra dializuojami, turi būti skiriama pradinė mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Dozė gali būti sumažinta, jeigu netoleruojama. Jeigu toleruojama, dozė gali būti padidinta, jeigu yra nepakankamai veiksminga (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems pacientams Senyviems žmonėms imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos pokyčių nestebėta. Senyviems žmonėms ypatingos dozavimo rekomendacijos nereikalingos.

Kai imatinibo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistinių preparatų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su proteazės inhibitoriais, azolo dariniais nuo grybelių, tam tikrais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimuzu, sirolimuzu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfetaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakseliu, chinidinu) ar varfarinu ir kitais kumarino junginiais (žr. 4.5 skyrių). Imatinibo vartojant kartu su vaistiniais preparatais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, t.y. jonažole), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo tikimybė. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių). Hipotirozė Pastebėta klinikinių hipotirozės atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Būtina stebėti tokių pacientų tirotropinio hormono (TTH) koncentraciją. Toksinis poveikis kepenims Imatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13 % jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų aktyvumą (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas virškinimo trakto stromos navikas (angl. Gastrointestinal stromal tumor, GIST), gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sukelti kepenų pakenkimą. Vartojant imatinibo pastebėta kepenų pažaidos, įskaitant kepenų nepakankamumą ir kepenų nekrozę, atvejų. Imatinibo skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padažnėjimas. Imatinibo skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Skysčio susilaikymas Maždaug 2,5 % imatinibo vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, susilaikė daug skysčio organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Pacientą, kuriam kūno svoris neįtikėtinai greitai didėja, reikia atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas pagalbos ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau buvo senyviems ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistinio preparato reikia atsargiai skirti pacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi. Pacientai, sergantys širdies liga Pacientai, kurie serga širdies liga, kuriems yra širdies nepakankamumo rizikos faktorių ar kuriems yra buvęs inkstų nepakankamumas, turi būti atidžiai stebimi, ir bet kuris pacientas, kuriam yra širdies ar inkstų nepakankamumo požymių arba simptomų, turi būti įvertintas ir gydomas. Hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams, kuriems yra slaptoji HES ląstelių infiltracija miokarde, pastebėti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, siejami su HES ląstelių degranuliacija po gydymo imatinibu pradžios. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi vartojant imatinibo nedažnai gauta pranešimų apie nepageidaujamus reiškinius širdžiai, prieš pradedant gydyti imatinibu HES/LEL sergančius pacientus turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis. Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis (MDS ar MPL) su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (angl. Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) geno persitvarkymais, gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS ar MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima vartoti sisteminio poveikio steroidų (1-2 mg/kg dozę). Kraujavimas iš virškinimo trakto Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs GIST, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių GIST, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei GIST eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti. Be to, vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie prievarčio kraujagyslių išsiplėtimą (angl. Gastric antral vascular ectasia, GAVE) - retą kraujavimo iš virškinimo trakto priežastį - pacientams, sergantiems LML, ŪLL ir kitomis ligomis (žr. 4.8 skyrių). Prireikus gali būti apsvarstyta, ar nereikia nutraukti gydymo Imatinib Sandoz. Naviko lizės sindromas Dėl galimo naviko lizės sindromo (NLS), pradedant vartoti imatinibo pirmiausia rekomenduojama pašalinti kliniškai reikšmingą dehidraciją gydyti nuo didelio šlapimo rūgšties kiekio (žr. 4.8 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė. Prieš pradedant gydymą Imatinib Sandoz reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Terapijos laikotarpiu ir kelis mėnesius po terapijos pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas Imatinib Sandoz nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių). Fototoksiškumas Reikia vengti tiesioginių saulės spindulių ekspozicijos arba ją sumažinti iki minimumo dėl fototoksinio poveikio rizikos, susijusios su gydymu imatinibu. Pacientams reikia nurodyti naudoti apsauginius drabužius ir preparatą nuo saulės nudegimo, kurio aukštas apsaugos faktorius (SPF). Trombinė mikroangiopatija BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimas buvo susijęs su trombinės mikroangiopatijos (TMA) pasireiškimu, įskaitant pranešimus apie atskirus jos atvejus vartojant Imatinib Sandoz (žr. 4.8 skyrių). Jeigu Imatinib Sandoz vartojančiam pacientui nustatoma laboratorinių ar klinikinių duomenų, susijusių su TMA požymiais, gydymą reikia nutraukti, o paciento būklę išsamiai ištirti dėl TMA tikimybės, iskaitant ADAMTS13 aktyvumo vertinimą ir anti-ADAMTS13 antikūnų nustatymą. Jeigu nustatomas padidėjęs anti-ADAMTS13 antikūnų kiekis kartu su sumažėjusiu ADAMTS13 aktyvumu, gydymo Imatinib Sandoz atnaujinti negalima. Laboratoriniai tyrimai Gydant imatinibu reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. LML sergančių pacientų gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau būna pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaistinio preparato dozė, kaip rekomenduota 4.2 skyriuje. Būtina reguliariai tirti imatinibą vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių, šarminės fosfatazės aktyvumą ir bilirubino kiekį). Manoma, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, imatinibo ekspozicija plazmoje būna didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfa rūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, kurių inkstai pakenkti, turi būti skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų pakenkimas, reikia gydyti ypač atsargiai. Dozė gali būti mažinama, jei blogai toleruojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Užsitęsęs gydymas imatinibu gali būti susijęs su kliniškai reikšmingu inkstų funkcijos susilpnėjimu. Dėl to inkstų funkcija turi būti atidžiai įvertinta prieš pradedant gydymą imatinibu ir atidžiai stebima gydymo metu, atkreipiant ypatingą dėmesį į pacientus, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių. Jeigu nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, turi būti skiriamas reikiamas gydymas laikantis standartinių gydymo rekomendacijų. Vaikų populiacija Gauta pranešimų apie augimo sulėtėjimą mažiems ir vyresniems vaikams, vartojusiems imatinibo. LML sergančių vaikų populiacijoje, atlikto stebėjimo tyrimo duomenimis, buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas (bet neaiškios klinikinės reikšmės) ūgio standartinio nuokrypio balų medianos sumažėjimas po 12 ir 24 gydymo mėnesių dviejuose mažuose pogrupiuose, nepriklausomai nuo lytinio brendimo ar lyties. ŪLL sergančių vaikų populiacijoje, atlikto stebėjimo tyrimo rezultatai buvo panašūs. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą gydant imatinibu (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, sergantiems vėlyvesnių stadijų piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl didelio kiekio kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų. Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistiniu preparatu susijusių reakcijų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 2,4 % pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4 % pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4 % – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5 % – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. GIST tyrimų metu dėl su vaistiniu preparatu susijusių nepageidaujamų reakcijų tiriamojo vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 4 % pacientų. Vaistinio preparato vartojant dėl bet kurios indikacijos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, išskyrus dvi išimtis. Sergant LML, palyginti su GIST, dažniau pastebėtas kaulų čiulpų slopinimas, galbūt susijęs su pagrindine liga. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs GIST, 7 (5 %) pacientams buvo: CTC 3 ar 4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte esantis navikas gali būti kraujavimo šaltinis iš virškinamojo trakto (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas iš virškinimo trakto ir naviko gali būti sunkus ir kartais net mirtinas. Dažniausi (> 10 %) su vaistiniu preparatu susijusios nepageidaujamos reakcijos abiejose pacientų grupėse buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, mėšlungis ir išbėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų. Tačiau labai retai šios edemos buvo sunkios, jas buvo galima koreguoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę. Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibo kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, pastebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotus saugumo duomenis, iki šiol vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių pobūdis atitinka žinomus saugumo charakteristikos duomenis Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems. Duomenys apie saugumo charakteristikas Ph+ ŪLL sergantiems vaikams yra labai riboti, vis dėlto naujų nerimą keliančių saugumo duomenų nenustatyta. Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pvz., skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos „skysčio susilaikymu“. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą, diuretikais ir kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurie šių reiškinių gali būti sunkūs ir pavojingi gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jų ligos istorija buvo sudėtinė: skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas. Vaikų klinikinių tyrimų metu ypatingų saugumo reiškinių nenustatyta. Nepageidaujamos reakcijos Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal pasireiškimo dažnumą. Dažniausiai pasireiškusieji pateikti pirmiausiai. 1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnumas. 1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Nedažnas | Juostinė pūslelinė, paprastoji pūslelinė, nosiaryklės uždegimas, pneumonija1, sinusitas, puriojo ląstelyno uždegimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis Retas | Grybelinė infekcija Dažnis nežinomas | Hepatito B reaktyvacija* Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Retas | Naviko lizės sindromas Dažnis nežinomas | Naviko kraujosruva/naviko nekrozė* Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Dažnis nežinomas | Anafilaksinis šokas* Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažnas | Neutropenija, trombocitopenija, anemija Dažnas | Pancitopenija, febrilinė neutropenija Nedažnas | Trombocitopenija, limfocitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija Retas | Hemolizinė anemija, trombinė mikroangiopatija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažnas | Anoreksija Nedažnas | Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija Retas | Hiperkalemija, hipomagnezemija Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažnas | Nemiga Nedažnas | Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas Retas | Sumišimo būsena Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas | Galvos skausmas2 Dažnas | Svaigulys, parestezija, sutrikęs skonio jutimas, hipestezija Nedažnas | Migrena, mieguistumas, apalpimas (sinkopė), periferinė neuropatija, atminties sutrikimai, išialgija, neramių kojų sindromas, tremoras, smegenų kraujosruvos Retas | Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas Dažnis nežinomas | Smegenų edema* Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažnas | Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausmė, neryškus matymas Nedažnas | Akių dirginimas, akių skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruvos, tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema Retas | Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema Dažnis nežinomas | Stiklakūnio kraujosruva* Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Nedažnas | Svaigimas (vertigo), ūžesys (tinnitus), apkurtimas Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Nedažnas | Stiprus ir greitas širdies plakimas, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema Retas | Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde Dažnis nežinomas | Perikarditas*, širdies tamponada* Kraujagyslių sutrikimai4 | Kraujagyslių sutrikimai4 Dažnas | Trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas, hemoragija Nedažnas | Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino (Raynaud) fenomenas Dažnis nežinomas | Trombozė/embolija* Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Dažnas | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys Nedažnas | Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas Retas | Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių Dažnis nežinomas | Ūminis kvėpavimo nepakankamumas11*, intersticinė plaučių liga* Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas | Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6 Dažnas | Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas Nedažnas | Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas, disfagija, pankreatitas Retas | Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga Dažnis nežinomas | Žarnų nepraeinamumas/žarnų obstrukcija*, virškinimo trakto perforacija*, divertikulitas*, prievarčio kraujagyslių išsiplėtimas (GAVE)* Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Dažnas | Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas Nedažnos | Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta Retas | Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnas | Edema apie akis, dermatitas ar egzema, ar bėrimas Dažnas | Niežėjimas, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, fotosensibilizacijos reakcija Nedažnas | Pustulinis išbėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į mėlynes, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis išbėrimas, panikulitas (įskaitant mazginę eritemą) Retas | Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė raudonė (eritema), leukocitoklastinis vaskulitas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP), eriteminė pūslinė (lot. pemphigus)* Dažnis nežinomas | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas*, lichenoidinė keratozė*, plokščioji kerpligė*, toksinė epidermio nekrolizė*, medikamentinis išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)* pseudoporfirija* Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnas | Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, taip pat mialgija9, artralgija, kaulų skausmas10 Dažnas | Sąnarių tinimas Nedažnas | Sąnarių ir raumenų sąstingis, osteonekrozė* Retas | Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė ar miopatija Dažnis nežinomas | Vaikų augimo sulėtėjimas* Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažnas | Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis Dažnis nežinomas | Lėtinis inkstų nepakankamumas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nedažnas | Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas, lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema Retas | Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnas | Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis Dažnas | Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, tremoras, sąstingis Nedažnas | Skausmas krūtinėje, bloga savijauta Tyrimai | Tyrimai Labai dažnas | Padidėjęs kūno svoris Dažnas | Sumažėjęs kūno svoris Nedažnas | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs laktatdehidrogenazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje Retas | Padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje * Šių reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Tai nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija. 1 Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML, ir pacientams, kuriems buvo GIST. 2 Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo GIST. 3 Vertinant pagal pacientų metus (angl. Patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML. 4 Trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo GIST, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) – pacientams, kuriems buvo GIST, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK). 5 Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo GIST, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML. 6+7 Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo GIST. 8 Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai. 9 Skeleto ir raumenų skausmas gydymo imatinibu metu arba po jo nutraukimo buvo pastebėtas po vaistinio preparato patiekimo į rinką. 10 Skeleto ir raumenų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML, nei pacientams, kuriems buvo GIST. 11 Buvo pranešta apie mirties atvejus pacientams, kuriems yra progresavusi liga, sunkių infekcijų, sunki neutropenija ir kitų sunkių gretutinių ligų. Laboratorinių tyrimų nenormalumai Hematologija Visų tyrimų metu LML sergantiems pacientams stebėta citopenija, ypač neutropenija ir trombocitopenija, dažniau vartojant dideles ≥ 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo blastinė krizė ar akceleracijos fazė (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 10 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmės mediana paprastai buvo atitinkamai 2–3 savaitės ir 3–4 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai nutraukus jo gydymą, tačiau retai tenka gydymą visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per pirmus kelis gydymo mėnesius. Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasireiškė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija pastebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito. Biocheminių tyrimų duomenys LML sergantiems pacientams pastebėtas labai padidėjęs transaminazių aktyvumas (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) kiekis, kurie paprastai sumažėdavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sergančių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo pastebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alaninaminotransferazės) aktyvumo padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazės) aktyvumo padidėjimas. Bilirubino kiekis didėjo mažiau kaip 3 %. Buvo citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi, įskaitant vieną pacientą, vartojusį didelę paracetamolio dozę. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).