Meaxin

Meaxin skirtas gydyti: suaugusius ir vaikus, kuriems neseniai diagnozuota lėtinė mieloidinė leukemija (LML) su teigiama (Ph+) Philadelphia chromosoma (bcr-abl), nusprendus, kad šiems pacientams kaulų čiulpų persodinimas nėra pirmo pasirinkimo gydymas; suaugusius ir vaikus, kuriems diagnozuota Ph+ LML lėtinė fazė po to, kai buvo neveiksmingas gydymas interferonu alfa arba pasireiškia akceleracijos fazė ar blastinė krizė; suaugusiuosius ir vaikus, kuriems neseniai diagnozuota ūminė limfoblastinė leukemija su teigiama Philadelphia chromosoma (Ph+ ŪLL) kartu su chemoterapija; suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ ŪLL monoterapijai; suaugusiųjų mielodisplazinį sindromą ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais; suaugusiųjų progresavusį (išplitusį) hipereozinofilijos sindromą (HES) ir/ arba lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα pokyčiu. Meaxin poveikis baigtims po kaulų čiulpų persodinimo nebuvo nustatytas. Meaxin skiriama: suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazinis piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN) (angl. gastrointestinal stromal tumour, GIST), gydyti. adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientai, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika neturi gauti adjuvantinio gydymo. suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazinė DFSP ir kurių negalima operuoti. Imatinibo veiksmingumas, suaugusiems pacientams ir vaikams pagrįstas bendruoju hematologinio ir citologinio atsako dažniu ir išgyvenimu be ligos progresavimo sergant LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusių pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastaziniu VTSN ir DFSP, o taip pat ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, kai preparato skiriama adjuvantiniam VTSN gydymui. Patirtis gydant imatinibu pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Išskyrus neseniai diagnozuotą lėtinę mieloidinę leukemiją (LML), kontroliuojamų tyrimų, kurie rodytų klinikinę naudą arba ilgesnį išgyvenimą sergant šiomis ligomis, nėra.

Dozavimas Gydymą pradėti gali tik gydytojas, turintis pacientų, sergančių atitinkamai piktybinėmis kraujo ligomis ar piktybinėmis sarkomomis, gydymo patirties. Skiriant 400 mg ar didesnes dozes (žr. toliau esančias dozavimo rekomendacijas), tiekiamos 400 mg tabletės (tabletė negali būti dalijama). Kitokias kaip 400 mg ir 800 mg dozes (žr. toliau esančias dozavimo rekomendacijas) galima skirti tiekiamomis 100 mg tabletėmis (tabletes galima dalinti). Paskirtąją dozę reikia išgerti valgant, užsigeriant dideliu kiekiu vandens, kad būtų mažesnė virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozes reikia vartoti vieną kartą per parą, o 800 mg paros dozė turi būti suvartota per du kartus (po 400 mg ryte ir vakare). Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtų tablečių, tabletes galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių reikia įmesti į atitinkamą gėrimo kiekį (100 mg tabletę – maždaug į 50 ml ir 400 mg tabletę – į 200 ml) ir išmaišyti šaukštu. Kai tik tabletė (-ės) suyra, suspensiją reikia nedelsiant išgerti. Dozavimas suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota LML Rekomenduojama Meaxin dozė suaugusiems pacientams, sergantiems LML lėtinėje fazėje, yra 400 mg per parą. Lėtinė LML fazė nustatoma tada, kai yra tenkinami visi šie kriterijai: blastų kiekis kraujyje ir kaulų čiulpuose < 15 %, bazofilų periferiniame kraujyje < 20 %, trombocitų > 100 x 109/l. Rekomenduojama Meaxin dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra akceleracijos fazė, yra 600 mg per parą. Akceleracijos fazė nustatoma, kai yra bet kuris iš šių požymių: blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 15 %, bet < 30 %, blastų su promielocitais kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30 % (blastų < 30 %), nesusijęs su gydymu bazofilų kiekis periferiniame kraujyje ≥ 20 %, trombocitų < 100 x 109/l. Rekomenduojama Meaxin dozė suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškia blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blatinė krizė yra diagnozuojama, kai blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose yra ≥ 30 % arba pacientas serga kitokia nei hepatosplenomegalija ekstrameduline liga. Gydymo trukmė: klinikinių tyrimų metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo. Poveikis nutraukus gydymą po to, kai buvo pasiektas visiškas citogenetinis atsakas, netirtas. Dozę galima didinti nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg pacientams, kuriems yra lėtinė ligos fazė ar nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (skiriant vartoti po 400 mg du kartus per parą), kai yra akceleracijos fazė arba blastinė krizė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaisto reakcijų ar sunkios su leukemija susijusios neutropenijos ar trombocitopenijos, kai yra tokių aplinkybių: liga progresuoja (bet kuriuo laiku), nepasiekus reikiamo hematologinio atsako per ne trumpesnį kaip 3 mėnesių gydymo laikotarpį, nepasiekus citogenetinio atsako po 12 mėnesių gydymo arba išnykus buvusiam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę, pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų vartojant didesnes dozes. Dozavimas vaikams, kuriems diagnozuota LML Dozę vaikams reikia apskaičiuoti pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Vaikams ir paaugliams, kuriems yra diagnozuota LML lėtinė fazė arba progresavusi LML, rekomenduojama vartoti 340 mg/m2 dozę per parą (negalima vartoti didesnės kaip 800 mg bendros dozės). Galima skirti vienkartinę vaistinio preparato paros dozę arba paros dozę galima dalyti į dvi dalis ir vieną dozę išgerti ryte, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos pagrįstos nedidelio skaičiaus vaikų gydymo patirtimi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Jaunesnių kaip 2 metų kūdikių gydymo patirties nėra. Vaikams ir paaugliams, kuriems neatsiranda sunkios reakcijos į vaistinį preparatą arba sunkių su leukemija nesusijusių neutropenijos ar trombocitopenijos, dozę galima padidinti nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 per parą (negalima vartoti didesnės kaip 800 mg bendros dozės), kai yra tokių aplinkybių: liga progresuoja (bet kuriuo laiku), nepasiekus reikiamo hematologinio atsako per ne trumpesnį kaip 3 mėnesių gydymo laikotarpį, nepasiekus citogenetinio atsako po 12 mėnesių gydymo arba išnykus buvusiam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę, pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų vartojant didesnes dozes. Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Meaxin dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties. Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, imatinibo 600 mg per parą dozė buvo veiksminga ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo Meaxin trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant Meaxin rezultatai buvo geresni. Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik Meaxin po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti. Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (suminės 600 mg dozės viršyti negalima). Dozavimas, kai yra MDS/MPL MDS ar MPL sergantiems suaugusiesms pacientams rekomenduojama Meaxin dozė yra 400 mg per parą. Gydymo trukmė. Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo trukmės mediana buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių). Dozavimas, kai yra HES/LEL Rekomenduojama Meaxin dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą. Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą. Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis. Dozavimas pacientams, kuriems yra VTSN Rekomenduojama Meaxin dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (ar) metastazinis piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą. Dar mažai duomenų apie nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg padidintos dozės poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių). Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai imatinibu buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad gydymo trukmės mediana buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas. Rekomenduojama Meaxin dozė adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė šiai indikacijai truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių). Dozavimas, kai yra DFSP DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Meaxin dozė yra 800 mg per parą. Dozės keitimas pasireiškus nepageidaujamoms reakcijoms Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Jeigu vartojant imatinibą pasireiškia sunki nehematologinė nepageidaujama reakcija, reikia susilaikyti nuo gydymo tol, kol šie reiškiniai išnyksta. Vėliau gydymą galima tinkamai atnaujinti, atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamų reiškinių sunkumą. Jei bilirubino koncentracijos padidėjimas > 3 kartų viršija viršutinę normos ribą (VNR) arba kepenų transaminazių suaktyvėjimas > 5 kartų viršija VNR, reikia susilaikyti nuo imatinibo vartojimo tol, kol bilirubino koncentracijos vėl tampa < 1,5 x VNR ar transaminazių aktyvumas < 2,5 VNR. Vėliau gydymą imatinibu galima atnaujinti, vartojant mažesnę paros dozę. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 mg iki 300 mg arba nuo 600 mg iki 400 mg, arba nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams – nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą. Hematologinės nepageidaujamos reakcijos Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo pasireiškus sunkiai neutropenijai arba trombocitopenijai rekomendacijos pateiktos toliau esančioje lentelėje. Dozės keitimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos HES/LEL (pradinė dozė - 100 mg) | ANS < 1,0 x 10/l ir (ar) trombocitų < 50 x 10/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 10/l ir trombocitų ≥ 75 x 10/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant sunkiai nepageidaujamai reakcijai). Lėtinė LML fazė, MDS/ MPL ir VTSN (pradinė dozė – 400 mg) HES/LEL (400 mg dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų kiekis < 50 x 109/l | 1. Nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS taps ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų kiekis taps ≥ 75 x 109/l. 2. Atnaujinti gydymą anksčiau vartota imatinibo doze (t. y. doze, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant sunkiai nepageidaujamai reakcijai). 3. Jeigu ANS pakartotinai sumažėja < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų kiekis sumažėja < 50 x 109/l, kartoti 1 veiksmą, o atnaujinant gydymą, skirti mažesnę 300 mg imatinibo dozę. Vaikų lėtinė LML fazė (340 mg/m2 dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥1,5 x 109/l ir trombocitų ≥75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 260 mg/ m2 doze. LML akceleracijos fazė ir blastinė LML krizė ir Ph+ ŪLL (pradinė dozė 600 mg) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis < 10 x 109/l | 1. Patikrinti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspirantas ar biopsija). 2. Jeigu citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 400 mg. 3. Jeigu citopenija išsilaiko 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg. 4. Jeigu citopenija išsilaiko 4 savaites ir vis dar yra nesusijusi su leukemija, nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109/l ir trombocitų kiekis taps ≥ 20 x 109/l, tada gydymą atnaujinti, skiriant vartoti 300 mg. Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis < 10 x 109/l | 1. Patikrinti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspirantas ar biopsija). 2. Jeigu citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 260 mg/ m2. 3. Jeigu citopenija išsilaiko 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 200 mg/ m2. 4. Jeigu citopenija išsilaiko 4 savaites ir vis dar yra nesusijusi su leukemija, nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109/l ir trombocitų kiekis taps ≥ 20 x 109/l, tada gydymą atnaujinti, vartojant 200 mg/ m2. DFSP (kai dozė - 800 mg) | ANS < 1,0 x 109 /l ir (ar) trombocitų < 50 x 109 /l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus >1,5 x 109/l ir trombocitų > 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti 600 mg doze. 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 400 mg doze. Ypatingos populiacijos Vaikų populiacija. Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML bei jaunesniems kaip 1 metų ir sergantiems Ph+ ŪLL, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL labai ribota. Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Didžiausia dalis imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, mažiausia rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Jeigu pacientas netoleruoja šios dozės, dozę galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrių). Kepenų funkcijos sutrikimo klasifikacija: Kepenų funkcijos sutrikimas | Kepenų funkcijos tyrimai Lengvas | Bendro bilirubino koncentracija: = 1,5 VNR AST: > VNR (gali būti normalus arba < VNR, jeigu bendro bilirubino koncentracija yra > VNR) Vidutinio sunkumo | Bendro bilirubino koncentracija: > 1,5-3,0 VNR AST: bet koks aktyvumas Sunkus | Bendro bilirubino koncentracija: > 3–10 VNR AST: bet koks aktyvumas VNR = viršutinė normos riba institucijoje. AST = aspartato aminotransferazė. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar atliekamos dializės, iš pradžių turi būti skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Netoleruojamą dozę galima mažinti. Jei toleruojama dozė yra neveiksminga – didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems pacientams. Imatinibo farmakokinetika vyresnio amžiaus žmonių organizme specialiai nebuvo tirta. Reikšmingų, nuo amžiaus priklausomų farmakokinetikos skirtumų suaugusių žmonių organizme klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, metu nepastebėta. Vyresnio amžiaus žmonėms specialios dozavimo rekomendacijos nebūtinos.

Imatinibą vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, atsiranda vaistinių preparatų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai Meaxin vartojama kartu proteazės inhibitorias, priešgrybeliniais azolo dariniais, tam tikrais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinas, pimozidas, takrolimuzas, sirolimuzas, ergotaminas, diergotaminas, fentanilis, alfentanilis, terfenadinas, bortezomibas, docetakselis, chinidinas) arba varfarinu ir kitais kumarino junginiais (žr. 4.5 skyrių). Imatinibą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie sužadina CYP3A4 (pvz.: deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, t.y. jonažole), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir gali padidėti gydymo neveiksmingumo rizika. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių). Hipotiroidizmas Buvo pranešta apie klinikinius hipotirozės atvejus pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikytas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Reikia atidžiai matuoti tokių pacientų skydliaukės veiklą skatinančio hormono (TSH) koncentracijas. Toksinis poveikis kepenims Didžiausia dalis imatinibo metabolizuojama kepenyse ir tik 13 % jo šalinama per inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus), reikia atidžiai stebėti ląstelių kiekį periferiniame kraujyje ir kepenų fermentų aktyvumą (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas VTSN, gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sukelti kepenų funkcijos sutrikimą. Vartojant imatinibą, buvo stebėti kepenų pažeidimo atvejai, įskaitant kepenų funkcijos nepakankamumą ir kepenų nekrozę. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių vaistinių preparatų dozėmis, buvo nustatyta daugiau sunkių kepenų reakcijų. Imatinibą skiriant kartu su chemoterapiniais vaistiniais preparatais, kurie susiję su kepenų funkcijos sutrikimu, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Skysčių susilaikymas Maždaug 2,5 % imatinibą vartojančių pacientų, kuriems pirmą kartą buvo diagnozuota LML, pasireiškė sunkus skysčių susilaikymas (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Kiekvienu atveju, kai kūno masė netikėtai greitai didėja, pacientus reikia atidžiai ištirti ir, prireikus, skirti atitinkamą palaikomąjį gydymą ir gydomąsias priemones. Klinikinių tyrimų duomenimis, šių reiškinių dažniau atsirado senyviems pacientams ir tiems, kuriems anksčiau buvo diagnozuota širdies liga. Todėl pacientus, kurių širdies funkcija yra sutrikusi, gydyti reikia atsargiai. Pacientai, sergantys širdies ligomis Pacientus, kurie serga širdies ligomis, turi širdies nepakankamumo rizikos veiksnių, ar buvo sirgę inkstų nepakankamumu, reikia atidžiai stebėti, o visus pacientus, kuriems atsiranda širdies ar inkstų nepakankamumo požymių ar simptomų, reikia ištirti ir gydyti. Hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams, kuriems yra slapta HES ląstelių infiltracija miokarde, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, siejami su HES ląstelių degranuliacija po gydymo imatinibu pradžios. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius HES/LEL, turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis. Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis su PDGFR genų pakitimais gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS/MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę). Kraujavimas iš virškinimo trakto Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių VTSN, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei VTSN eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti. Be to, vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie prievarčio kraujagyslių išsiplėtimą (PKI) – retą kraujavimo iš virškinimo trakto priežastį – pacientams, sergantiems LML, ŪLL ir kitomis ligomis (žr. 4.8 skyrių). Jei reikia, turi būti apsvarstytas gydymo imatinibu nutraukimas. Naviko irimo sindromas Gali pasireikšti naviko irimo sindromas (NIS), todėl prieš pradedant vartoti imatinibą, rekomenduojama koreguoti kliniškai reikšmingą dehidrataciją ir gydyti dideles šlapimo rūgšties koncentracijas (žr. 4.8 skyrių). Hepatito B atsinaujinimas Hepatito B atsinaujinimas pastebėtas pacientams, kurie yra lėtiniai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai gavo BCR-ABL tirozino kinazės inhibitorius. Kai kurie atvejai baigėsi ūminiu kepenų funkcijos nepakankamumu ar žaibišku hepatitu, vedančiu į kepenų transplantaciją ar mirtiną baigtį. Pacientai turi būti tiriami dėl HBV infekcijos prieš pradedant gydymą Meaxin. Su kepenų ligų ir hepatito B gydymo ekspertais būtina konsultuotis prieš pradedant gydyti pacientus, kurių hepatito B serologinis tyrimas yra teigiamas (įskaitant ir su aktyvia ligos forma) ir pacientus, kurių HBV infekcijos tyrimas gydymo metu buvo teigiamas. HBV nešiotojai, kuriems reikalingas gydymas Meaxin, turi būti atidžiai stebimi dėl aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų gydymo metu ir keletą mėnesių nutraukus gydymą (žr. 4.8 skyrių). Fototoksiškumas Reikia vengti tiesioginių saulės spindulių ekspozicijos arba ją sumažinti iki minimumo dėl fototoksinio poveikio rizikos, susijusios su gydymu imatinibu. Pacientams reikia nurodyti naudoti apsauginius drabužius ir preparatą nuo saulės nudegimo, kurio aukštas apsaugos faktorius (SPF). Trombinė mikroangiopatija BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimas buvo susijęs su trombinės mikroangiopatijos (TMA) pasireiškimu, įskaitant pranešimus apie atskirus jos atvejus vartojant Meaxin (žr. 4.8 skyrių). Jeigu Meaxin vartojančiam pacientui nustatoma laboratorinių ar klinikinių duomenų, susijusių su TMA požymiais, gydymą reikia nutraukti, o paciento būklę išsamiai ištirti dėl TMA tikimybės, įskaitant ADAMTS13 aktyvumo vertinimą ir anti-ADAMTS13 antikūnų nustatymą. Jeigu nustatomas padidėjęs anti-ADAMTS13 antikūnų kiekis kartu su sumažėjusiu ADAMTS13 aktyvumu, gydymo Meaxin atnaujinti negalima. Laboratoriniai tyrimai Gydymo imatinibu metu reikia reguliariai skaičiuoti visų kraujo ląstelių kiekius. LML sergančių pacientų gydymas imatinibu buvo susijęs su neutropenija ar trombocitopenija. Vis dėlto šių citopenijų atsiradimas gali būti susijęs su gydomos ligos stadija ir dažniau pasireikšti pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, palyginti su tais, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaistinio preparato dozė taip, kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje. Reikia reguliariai stebėti imatinibą vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių aktyvumą, bilirubino koncentraciją, šarminės fosfatazės aktyvumą). Atrodo, kad imatinibo ekspozicija pacientų, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tai greičiausiai susiję su didesnėmis imatinibą surišančio baltymo, alfa rūgšties glikoproteino (AGP),koncentracijomis tokių pacientų plazmoje. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia skirti mažiausią pradinę dozę. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, gydyti reikia atsargiai. Jeigu gydymas netoleruojamas, dozę galima sumažinti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Ilgalaikis gydymas imatinibu gali būti susijęs su kliniškai reikšmingai pablogėjusia inkstų funkcija. Prieš pradedant gydymą imatinibu, inkstų funkcija turėtų būti įvertinta ir atidžiai stebima gydymo metu, ypač tų pacientų, kuriems yra rizikos veiksnių dėl inkstų funkcijos sutrikimo. Jei nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, turi būti skiriamas reikiamas gydymas laikantis standartinių gydymo rekomendacijų. Vaikų populiacija Gauta pranešimų apie imatinibą vartojančių vaikų ir vaikų prieš paauglystę augimo sulėtėjimo atvejus. LML sergančių vaikų populiacijoje, atlikto stebėjimo tyrimo duomenimis, buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas (bet neaiškios klinikinės reikšmės) ūgio standartinio nuokrypio balų medianos sumažėjimas po 12 ir 24 gydymo mėnesių dviejuose mažuose pogrupiuose, nepriklausomai nuo lytinio brendimo ar lyties. Gydymo imatinibu metu rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą (žr. 4.8 skyrių). Laktozė Meaxin sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Saugumo duomenų santrauka Pacientams, kuriems yra diagnozuotas vėlesnių stadijų piktybinis navikas, gali būti daug įtaką darančių medicininių aplinkybių, dėl kurių būna sunku įvertinti nepageidaujamų reakcijų priežastis dėl simptomų, susijusių su pagrindine liga, jos progresavimu ir kartu vartojamais įvairiais vaistiniais preparatais, įvairovės. Klinikinių LML tyrimų duomenimis, vaistinio preparato vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų, susijusių su vaistiniu preparatu, nutraukė 2,4 % pacientų, kuriems liga buvo diagnozuota pirmą kartą, 4 % pacientų, kuriems buvo diagnozuota vėlyva lėtinė fazė po neveiksmingo gydymo interferonu, 4 % pacientų, kuriems buvo diagnozuota akceleracijos fazė po neveiksmingo gydymo interferonu, ir 5 % pacientų, kuriems buvo diagnozuota blastinė krizė po neveiksmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimų metu dėl vaistinio preparato sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistą teko nutraukti 4 % pacientų. Nepageidaujamos reakcijos buvo panašios vartojant vaistinį preparatą pagal visas indikacijas, išskyrus du atvejus. LML sergantiems pacientams pasireiškė stipresnis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas nei pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN (greičiausiai dėl pagrindinės ligos). Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, 7 (5 %) pacientams buvo: CTC 3/4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte gali kraujuoti iš naviko (žr. 4.4 skyrių). Retkarčiais kraujavimas iš virškinimo trakto ar naviko gali būti mirtinas. Dažniausi (≥ 10 %) su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai abiem ligomis sergantiems pacientams buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir išbėrimas. Paviršinės edemos buvo dažnas reiškinys visuose tyrimuose ir visų pirma buvo aprašytos kaip periorbitalinė ar apatinių galūnių edemos. Vis dėlto šios edemos labai retais atvejais buvo sunkios ir gali būti gydomos diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis arba sumažinant imatinibo dozę. Ph+ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija. Atsižvelgiant į ribotus turimus saugumo duomenis, vaikams pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta, pobūdis atitinka žinomus saugumo savybių duomenis Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems. Turimi duomenys apie saugumo savybes Ph+ ŪLL sergantiems vaikams yra labai riboti, tačiau naujų nerimą keliančių saugumo duomenų nustatyta nebuvo. Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, skysčių kaupimasis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ir greitas kūno masės didėjimas su paviršine edema arba be jos, gali būti apibūdintos bendrai kaip,,skysčių susilaikymas“. Šias reakcijas paprastai galima gydyti laikinai pertraukiant gydymą imatinibu ir skiriant diuretikų ar kitas tinkamas palaikomojo gydymo priemones. Vis dėlto kai kurios iš šių reakcijų gali būti sunkios ar pavojingos gyvybei ir keletas pacientų, kuriems pasireiškė blastinė krizė ir turėjo sudėtingą klinikinę istoriją, kuri apėmė skysčių susikaupimą pleuros ertmėje, stazinį širdies nepakankamumą ir inkstų funkcijos nepakankamumą, mirė. Specialių saugumo duomenų, gautų klinikinių tyrimų su vaikais metu, nėra. Nepageidaujamos reakcijos Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniau nei pavieniais atvejais, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Nepageidaujamos reakcijos ir jų dažniai nurodyti lentelėje 1. 1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Nedažni: | Juostinė pūslelinė (herpes zoster), paprastoji pūslelinė (herpes simplex), nazofaringitas, pneumonija 1, sinusitas, celiulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, gripas, šlapimo takų infekcinė liga, gastroenteritas, sepsis. | Juostinė pūslelinė (herpes zoster), paprastoji pūslelinė (herpes simplex), nazofaringitas, pneumonija 1, sinusitas, celiulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, gripas, šlapimo takų infekcinė liga, gastroenteritas, sepsis. Reti: | Grybelių sukelta infekcinė liga. | Grybelių sukelta infekcinė liga. Dažnis nežinomas | Hepatito B atsinaujinimas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Reti: | Naviko irimo sindromas. | Naviko irimo sindromas. Dažnis nežinomas: | Naviko kraujosruva/naviko nekrozė* | Naviko kraujosruva/naviko nekrozė* Imuninės sistemos sutrikimai | | Dažnis nežinomas: | Anafilaksinis šokas* | Anafilaksinis šokas* Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažni: | Neutropenija, trombocitopenija, anemija. | Neutropenija, trombocitopenija, anemija. Dažni: | Pancitopenija, febrilinė neutropenija. | Pancitopenija, febrilinė neutropenija. Nedažni: | Trombocitemija, limfopenija, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija. | Trombocitemija, limfopenija, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija. Reti: | Hemolizinė anemija, trombinė mikroangiopatija. | Hemolizinė anemija, trombinė mikroangiopatija. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni: | Anoreksija. | Anoreksija. Nedažni: | Hipokalemija, apetito padidėjimas, hipofosfatemija, apetito sumažėjimas, dehidratacija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija. | Hipokalemija, apetito padidėjimas, hipofosfatemija, apetito sumažėjimas, dehidratacija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija. Reti: | Hiperkalemija, hipomagnezemija. | Hiperkalemija, hipomagnezemija. Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažni: | Nemiga. | Nemiga. Nedažni: | Depresija, lytinio potraukio sumažėjimas, nerimas. | Depresija, lytinio potraukio sumažėjimas, nerimas. Reti: | Sumišimo būklė. | Sumišimo būklė. Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažni: | Galvos skausmas 2. | Galvos skausmas 2. Dažni: | Svaigulys, parestezija, skonio pojūčio sutrikimas, hipoestezija. | Svaigulys, parestezija, skonio pojūčio sutrikimas, hipoestezija. Nedažni: | Migrena, somnolencija, apalpimas, periferinė neuropatija, atminties sutrikimas, sėdmens nervo skausmas, neramių kojų sindromas, drebulys, kraujavimas į galvos smegenis. | Migrena, somnolencija, apalpimas, periferinė neuropatija, atminties sutrikimas, sėdmens nervo skausmas, neramių kojų sindromas, drebulys, kraujavimas į galvos smegenis. Reti: | Galvospūdžio padidėjimas, traukuliai, regos nervo neuritas. | Galvospūdžio padidėjimas, traukuliai, regos nervo neuritas. Dažnis nežinomas: | Smegenų edema* | Smegenų edema* Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažni: | Akių vokų edema, ašarojimo sustiprėjimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausmė, miglotas matymas. | Akių vokų edema, ašarojimo sustiprėjimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausmė, miglotas matymas. Nedažni: | Akies dirginimas, akies skausmas, akiduobės edema, skleros kraujosruva, tinklainės kraujosruva, blefaritas, geltonosios dėmės edema. | Akies dirginimas, akies skausmas, akiduobės edema, skleros kraujosruva, tinklainės kraujosruva, blefaritas, geltonosios dėmės edema. Reti: | Katarakta, glaukoma, regos nervo spenelio edema. | Katarakta, glaukoma, regos nervo spenelio edema. Dažnis nežinomas: | Stiklakūnio kraujosruva* | Stiklakūnio kraujosruva* Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Nedažni: | Svaigimas, ūžesys, prikurtimas. | Svaigimas, ūžesys, prikurtimas. Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Nedažni: | Palpitacijos, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas 3, plaučių edema. | Palpitacijos, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas 3, plaučių edema. Reti: | Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skysčio susikaupimas perikarde. | Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skysčio susikaupimas perikarde. Dažnis nežinomas: | Perikraditas* širdies tamponada* | Perikraditas* širdies tamponada* Kraujagyslių sutrikimai 4 | Kraujagyslių sutrikimai 4 | Kraujagyslių sutrikimai 4 Dažni: | Veido ir kaklo paraudimas, kraujavimas. | Veido ir kaklo paraudimas, kraujavimas. Nedažni: | Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, galūnių šaltumas, hipotenzija, Reino (Raynaud) sindromas. | Hipertenzija, hematoma, subdurinė hematoma, galūnių šaltumas, hipotenzija, Reino (Raynaud) sindromas. Dažnis nežinomas: | Trombozė/embolija* | Trombozė/embolija* Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Dažni: | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys. | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys. Nedažni: | Skysčio susikaupimas pleuros ertmėje 5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas. | Skysčio susikaupimas pleuros ertmėje 5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas. Reti: | Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plautinė hipertenzija, kraujavimas iš plaučių. | Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plautinė hipertenzija, kraujavimas iš plaučių. Dažnis nežinomas: | Ūminis kvėpavimo nepakankamumas 11*, intersticinė plaučių liga* | Ūminis kvėpavimo nepakankamumas 11*, intersticinė plaučių liga* Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažni: | Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas 6. | Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas 6. Dažni: | Dujų kaupimasis virškinimo trakte, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas. | Dujų kaupimasis virškinimo trakte, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas. Nedažni: | Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto 7, atsirūgimas, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, vėmimas krauju, cheilitas, disfagija, pankreatitas. | Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto 7, atsirūgimas, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, vėmimas krauju, cheilitas, disfagija, pankreatitas. Reti: | Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga. | Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga. Dažnis nežinomas: | Žarnų nepraeinamumas/ žarnų obstrukcija*, virškinimo trakto perforacija*, divertikulitas*, prievarčio kraujagyslių išsiplėtimas (PKI) * | Žarnų nepraeinamumas/ žarnų obstrukcija*, virškinimo trakto perforacija*, divertikulitas*, prievarčio kraujagyslių išsiplėtimas (PKI) * Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Dažni: | Kepenų fermentų suaktyvėjimas. | Kepenų fermentų suaktyvėjimas. Nedažni: | Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta. | Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta. Reti: | Kepenų funkcijos nepakankamumas 8, kepenų nekrozė. | Kepenų funkcijos nepakankamumas 8, kepenų nekrozė. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažni: | Periorbitalinė edema, dermatitas / egzema / išbėrimas. | Periorbitalinė edema, dermatitas / egzema / išbėrimas. Dažni: | Niežėjimas, veido edema, odos sausmė, paraudimas, alopecija, naktinis prakaitavimas, padidėjusio jautrumo saulės šviesai reakcija. | Niežėjimas, veido edema, odos sausmė, paraudimas, alopecija, naktinis prakaitavimas, padidėjusio jautrumo saulės šviesai reakcija. Nedažni: | Pustulinis išbėrimas, sumušimas, sustiprėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, dėminės kraujosruvos, polinkio kraujosruvoms atsirasti padidėjimas, plaukuotumo sumažėjimas, odos pigmentacijos sumažėjimas, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, žvynelinė, purpura, odos pigmentacijos padidėjimas, pūslinis išbėrimas, panikulitas12. | Pustulinis išbėrimas, sumušimas, sustiprėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, dėminės kraujosruvos, polinkio kraujosruvoms atsirasti padidėjimas, plaukuotumo sumažėjimas, odos pigmentacijos sumažėjimas, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, žvynelinė, purpura, odos pigmentacijos padidėjimas, pūslinis išbėrimas, panikulitas12. Reti: | Ūminė febrilioji neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos pokytis, angioneurozinė edema, vezikulinis išbėrimas, daugiaformė eritema, leukocitoklastinis vaskulitas, Stevens-Johnson sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP), eriteminė pūslinė (lot. pemphigus)*. | Ūminė febrilioji neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos pokytis, angioneurozinė edema, vezikulinis išbėrimas, daugiaformė eritema, leukocitoklastinis vaskulitas, Stevens-Johnson sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP), eriteminė pūslinė (lot. pemphigus)*. Dažnis nežinomas: | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas*, lichenoidinė keratozė*, plokščioji kerpligė*, toksinė epidermio nekrolizė*, medikamentinis išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. „Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)“)*, pseudoporfirija*. | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas*, lichenoidinė keratozė*, plokščioji kerpligė*, toksinė epidermio nekrolizė*, medikamentinis išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. „Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)“)*, pseudoporfirija*. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažni: | Raumenų spazmas ir mėšlungis, kaulų ir raumenų skausmas, įskaitant mialgiją9, artralgiją, kaulų skausmą 10. | Raumenų spazmas ir mėšlungis, kaulų ir raumenų skausmas, įskaitant mialgiją9, artralgiją, kaulų skausmą 10. Dažni: | Sąnarių patinimas. | Sąnarių patinimas. Nedažni: | Sąnarių ir raumenų sąstingis, osteonekrozė*. | Sąnarių ir raumenų sąstingis, osteonekrozė*. Reti: | Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė / miopatija. | Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė / miopatija. Dažnis nežinomas: | Vaikų augimo sulėtėjimas* | Vaikų augimo sulėtėjimas* Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažni: | Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, šlapinimosi padažnėjimas. | Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, šlapinimosi padažnėjimas. Dažnis nežinomas: | Lėtinis inkstų nepakankamumas | Lėtinis inkstų nepakankamumas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nedažni: | Ginekomastija, erekcijos funkcijos sutrikimas, menoragija, nereguliarios menstruacijos, lytinės funkcijos sutrikimas, spenelių skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema. | Ginekomastija, erekcijos funkcijos sutrikimas, menoragija, nereguliarios menstruacijos, lytinės funkcijos sutrikimas, spenelių skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema. Reti: | Hemoraginis geltonkūnis / hemoraginė kiaušidžių cista. | Hemoraginis geltonkūnis / hemoraginė kiaušidžių cista. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažni: | Skysčių susikaupimas ir edema, nuovargis. | Skysčių susikaupimas ir edema, nuovargis. Dažni: | Silpnumas, karščiavimas, generalizuota edema, šaltkrėtis, sustigimas. | Silpnumas, karščiavimas, generalizuota edema, šaltkrėtis, sustigimas. Nedažni: | Krūtinės skausmas, negalavimas. | Krūtinės skausmas, negalavimas. Tyrimai | Tyrimai | Tyrimai Labai dažni: | Kūno masės padidėjimas. | Kūno masės padidėjimas. Dažni: | Kūno masės sumažėjimas. | Kūno masės sumažėjimas. Nedažni: | Kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje, laktatdehidrogenazės suaktyvėjimas kraujyje, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas kraujyje. | Kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje, laktatdehidrogenazės suaktyvėjimas kraujyje, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas kraujyje. Reti: | Amilazės suaktyvėjimas kraujyje. | Amilazės suaktyvėjimas kraujyje. * Apie toliau išvardytų tipų reakcijas dažniau buvo pranešta po imatinibo patekimo į rinką. Sąrašas sudarytas remiantis spontaniškais pranešimais bei duomenimis apie nepageidaujamus reiškinius, gautais iš tebevykstančių tyrimų, išplėstinių programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų vartojimo pagal nepatvirtintas indikacijas tyrimų. Pranešimai apie šias reakcijas gauti iš nežinomo dydžio populiacijos, todėl ne visada galima tiksliai nustatyti jų dažnį arba priežastinį ryšį su imatinibo ekspozicija. 1 Buvo dažnai pranešta apie pneumoniją pacientams, kuriems buvo diagnozuota transformuota LML arba VTSN. 2 Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN. 3 Atsižvelgiant į pacientų amžių, širdies reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota transformuota LML, nei pacientams, kuriems buvo diagnozuota lėtinė LML. 4 Veido ir kaklo paraudimas dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota VTSN, o kraujavimas (hematoma, kraujavimas) dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuoti VTSN ir transformuota LML (LML-AP ir LML-BC). 5 Buvo pranešta, kad skysčiai pleuros ertmėje dažniau kaupėsi pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN, ir pacientams, kuriems buvo diagnozuota transformuota LML (LML-AP ir LML-BC), nei pacientams, sergantiems lėtine LML. 6+7 Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota VTSN. 8 Buvo pranešta apie keletą mirtinų kepenų funkcijos nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejų. 9 Po registracijos, gauta pranešimų apie skeleto ir raumenų skausmo atvejus pacientams, kurie pastebėti gydymo imatinibu metu arba po jo vartojimo nutraukimo. 10 Raumenų ir kaulų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota LML, nei pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN. 11 Buvo pranešta apie mirtinus atvejus pacientams, kurie sirgo progresavusia liga, sunkiomis infekcinėmis ligomis, kuriems buvo sunki neutropenija ar kitų sunkių gretutinių būklių. 12 Įskaitant mazginę eritemą. Nenormalūs laboratorinių tyrimų rodmenys Kraujo tyrimų rodmenys LML tyrimų duomenimis, citopenijos, ypač neutropenija ir trombocitopenija, buvo nuolat diagnozuojamos visuose tyrimuose, ir buvo dažnesnės vartojant dideles (≥ 750 mg) dozes (I fazės tyrimuose). Vis dėlto citopenijų atsiradimas aiškiai priklausė nuo ligos stadijos: 3 ar 4 laipsnio neutropenijos (ANK < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenijos (trombocitų kiekis < 50 x 109/l) buvo diagnozuotos nuo 4 iki 6 kartų dažniau blastinės krizės ir akceleracijos fazėje (neutropenija ir trombocitopenija – atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), palyginti su pacientais, kuriems pirmą kartą diagnozuota lėtinė LML fazė (neutropenija – 16,7 % ir trombocitopenija – 8,9 %). Pirmą kartą diagnozavus lėtinę LML fazę, 4 laipsnio neutropenija (ANK < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų kiekis < 10 x 109/l) buvo diagnozuotos atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Neutropenijos ar trombocitopenijos epizodų vidutinė trukmė paprastai buvo atitinkamai nuo 2 iki 3 savaičių ir nuo 3 iki 4 savaičių. Gydant tokius reiškinius, paprastai buvo arba sumažinama imatinibo dozė, arba pertraukiamas gydymas imatinibu, bet retais atvejais gydymą gali tekti nutraukti visam laikui. Dažniausiai stebėtas toksinis poveikis LML sergantiems vaikams buvo 3 ar 4 laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Jos dažniausiai pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo mėnesius. Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, 3 ar 4laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. 3 ar 4laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o 3 laipsnio trombocitopenija –0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė 4 laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito. Biocheminių tyrimų rodmenys LML sergantiems pacientams pasireiškė sunkus transaminazių suaktyvėjimas (< 5 %) ar bilirubino koncentracijos padidėjimas (< 1 %), kuriuos gydant, paprastai buvo sumažinama dozė arba gydymas imatinibu pertraukiamas (tokie epizodai truko vidutiniškai maždaug vieną savaitę). Gydymas dėl nenormalių kepenų funkcijos tyrimų rodmenų buvo nutrauktas visam laikui mažiau kaip 1 % LML sergančių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) koncentracijos padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartato minotransferazių) padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %. Buvo citolizinio ar cholestazinio hepatito ir kepenų funkcijos nepakankamumo atvejų. Kai kurie iš jų baigėsi paciento mirtimi, įskaitant vieną pacientą, kuris vartojo didelę paracetamolio dozę. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Hepatito B reaktyvacija Buvo pranešta apie Hepatito B atsinaujinimą derinyje su BCR-ABL TKIs. Kai kurie atvejai baigėsi ūminiu kepenų funkcijos nepakankamumu ar žaibišku hepatitu, vedančiu į kepenų transplantaciją ar mirtiną baigtį (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).